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1、湖北省中山医院神经一内科 万鸿平,帕金森病的诊治,运动障碍性疾病(movement disorders),又称为锥体外系疾病(extrapyramidal diseases)是一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常和姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底核病变有关,概 述,基底核,神经纤维环路,皮质皮质环路黑质纹状体环路纹状体苍白球环路,尾状核 壳核 苍白球 丘脑底核黑质,概 述,神经递质,DA、Ach、GABA、5-HT等,基底核病变所表现的姿势与运动异常被称作锥体外系症状分为三类，即肌张力异常（过高或过低）、运动迟缓、异常不自主运动（震颤、舞蹈症、投掷症、手足徐动症
2、、肌张力障碍）一般没有瘫痪，感觉及共济运动也不受累,概 述,黑质-纹状体多巴胺能通路病变,纹状体、丘脑底核病变,肌强直,少动,多动,肌张力 低下,帕金森病,投掷症,舞蹈症,概 述,Parkinsons disease，PD,帕金森病,帕金森病,概述 病因、发病机制及病理临床表现辅助检查诊断及鉴别诊断治疗,从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinsons Disease Day)。这一天是帕金森病的发现者英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日。,我国65岁人群患病率为1700/10万，随年龄增加而升高，男性稍高于女性,帕金森病（Parkinsons di
3、sease, PD）又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征,环境因素,MPTP（一种嗜神经毒1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶）在人和猴均可诱发典型的帕金森综合征,MPTP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂相似，因此认为环境中与该神经毒结构类似的化学物质可能是帕金森病的病因之一,遗传因素,约10%有家族史，绝大多数为散发性，目前至少发现有10个单基因（Park110）与家族性帕金森病连锁的基因位点，已有6个与家族性帕金森病相关的致病基因被克隆,神经系统老化,衰老只是帕金森病的促发因素,帕金森病主要发生于中老年人有资
4、料显示30岁以后，随年龄增长，黑质多巴胺能神经元开始退行性变黑质多巴胺能神经元退行性变程度与发病有关,目前认为帕金森病并非单因素所致，而是多因素交互作用下发病,环境因素,遗传因素,生理老化,氧化应激线粒体功能紊乱钙超载炎性/免疫反应兴奋毒性细胞凋亡,黑质DA能神经元死亡,临床症状,多因素交互作用,基本病变,黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量变性丢失残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy bodies）,主要表现两大病理特征,a. 黑质萎缩b. 与正常对照比较,Parkinson病a.黑质致密部Lewy体 (H&E染色)b.改良Bielschowsky银染技术,生化病理
5、,黑质多巴胺能神经元显著变性丢失,黑质-纹状体多巴胺能通路变性,纹状体多巴胺递质浓度显著降低（降低70-80%以上),临床症状,多巴胺递质降低的程度与患者的症状严重度相一致,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,ACh,帕金森病,生化病理,多巴胺,拮抗,乙酰胆碱,纹状体多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进,生化病理,平均发病年龄约55岁，多于60岁以后发病，偶有40岁以下发病者，男略多于女，隐匿起病，缓慢进展,临床症状：运动症状和非运动症状,主要临床特征,运动症状 1静止性震颤（static tremor）,2肌强直（rigidity）,3运动迟缓（bradyki
6、nesia）,4姿势障碍（postural instability),一侧上肢,同侧下肢,对侧上肢及下肢,1、拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失 2、常为首发症状(60%-70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累,铅管样强直：肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管； 齿轮样强直：若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮，是肌强直与静止性震颤叠加所致。,一般性表现：动作启动困难自主动作变慢、幅度变小重复动作易疲劳做序列
7、性动作困难不能同时做多个动作,特殊表现：解系鞋带、扣纽扣难“小写症”“面具脸”手摆动减少流涎言语减少，语音低沉单调,面具脸(masked face)：表情肌活动少双眼凝视瞬目减少流涎,小写症(micrographia),站-屈曲体姿行-步态异常 早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失 晚期自坐位、卧位起立困难；小步前冲，不能及时止步（前冲步态或慌张步态）；行走中全身僵硬，不能动弹（“冻结”现象）转弯-平衡障碍 转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动,非运动症状,1.感觉障碍 ：早期出现睡眠障碍，中晚期常有肢体麻木，部分有不安腿综合征。2.自主神经功能障碍 ：便秘、多汗、
8、脂溢性皮炎、流涎，后期可出现性功能障碍、排尿困难、体位性低血压。3.精神障碍 ：半数患者伴有抑郁、焦虑，少数患者晚期出现认知障碍、痴呆、幻觉，其中视幻觉多见。,并发症,晚期由于严重的肌强直和关节僵硬，致卧床不起。常并发肺炎、跌伤和褥疮。,血、脑脊液常规检查均无异常CT、MRI检查亦无特征性改变功能性脑影像PET或SPECT检查有辅助诊断价值嗅觉测试 ：早期患者嗅觉减退经颅超声（transcranial sonography, TCS）探测黑质回声心脏交感神经元的功能,帕金森病诊断标准是,中老年发病，缓慢进展性病程必备运动迟缓及至少具备静止性震颤、肌强直或姿势步态障碍中的一项偏侧起病左旋多巴治疗
9、敏感,具备上述条件可做出临床诊断,继发性帕金森综合征,药物,外伤,感染,中毒,脑动脉硬化,有明确病因可寻，如,相关病史是鉴别诊断的关键,伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征,常以强直、少动为主静止性震颤很少见以双侧起病（除皮质基底节变性外）对左旋多巴治疗不敏感,所伴发的帕金森症状特点,这类神经变性疾病有些有遗传性，有些为散发，除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状,肝豆状核变性（Wilson disease，WD),青少年发病，一侧或两侧上肢粗大震颤，随意运动 加重，静止减轻 肝损害、角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，尿铜升高头颅CT/MRI可见双侧豆状核异常,多系统萎缩（Mult
10、iple system atrophy，MSA）,主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑、自主神经系统 左旋多巴治疗不敏感根据临床、病理分为：纹状体黑质变性（SND）、橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）、Shy-Drager综合征（SDS）,第一节 帕金森病,早期患者必需与下列疾病鉴别,特发性震颤：1/3有家族史，姿势性或动作性震颤，饮酒或服用普萘洛尔后震颤减轻。抑郁症：无肌强直、震颤，抗抑郁药治疗有效。脑血管病 ：急性起病，影像学表现。,（一）治疗原则,1.综合治疗,药物治疗,手术治疗,康复治疗,心理治疗,首选,只能改善症状，不能阻止病情的发展,2.用药原则,不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要
11、考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素,以达到有效改善症状，提高生活质量为目标。小剂量开始，缓慢递增“细水长流、不求全效”以最小剂量达到满意的效果；个体化,延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的不良反应和并发症。,治疗的目标,1.保护性治疗,目的,延缓疾病的发展，改善患者的症状,药物,单胺氧化酶B型抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰） 维生素E 多巴胺受体激动剂 辅酶Q10,（二）药物治疗,1）早期用药时机选药原则治疗药物,暂缓症状性治疗、坚持工作、参与社会活动、医学体疗,根据年龄段、是否伴有智能减退、相关症状.,1、抗胆碱能药：苯海索用于震颤明显的年轻患者闭角型
12、青光眼、前列腺肥大禁用。,2、金刚烷胺：对少动、强直、震颤有改善作用，对异动症有治疗作用哺乳期禁用,3、复方左旋多巴：是治疗本病最基本最有效的药，对震颤、强直、运动迟缓均有效。分为标准片、控释剂、弥散型。闭角型青光眼、精神病禁用,4、多巴胺受体激动剂：麦角类和非麦角类，早期年轻患者首选,5、单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。禁与5-羟色胺再摄取抑制剂合用。6、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：恩他卡朋，抑制左旋多巴在外周代谢，使血浆左旋多巴浓度保存稳定。单用无效，复合制剂可用于疾病早期,2.症状性治疗,2.症状性治疗,早期帕金森病治疗（Hoehn-Yahr I-II
13、级）,选药原则,1）老年前期（65岁）患者,不伴智能减退,2）老年期（65岁）患者，或伴智能减退,不伴智能减退的老年前期（65岁）患者,非麦角类DR激动剂MAO-B抑制剂，或加用维生素E金刚烷胺；若震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则可选用抗胆碱能药复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，即达灵复（Stalevo）复方左旋多巴：一般在、方案治疗效果不佳时加用,出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选,伴智能减退的老年期（65岁）患者,首选复方左旋多巴，必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂,尽可能不使用苯海索，尤
14、其是老年男性患者，除非有严重震颤,中期帕金森病治疗 (Hoehn-Yahr III级),早期阶段首选多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段时，应添加复方左旋多巴治疗,首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，发展至中期阶段时，症状改善也不显著，此时应增加剂量，或添加多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺，或COMT抑制剂,晚期帕金森病治疗 (Hoehn-Yahr IV-V级),继续力求改善运动症状处理伴发的运动并发症和非运动症状,治疗包括 药物剂量、用法等治疗方案调整 手术治疗（脑深部电刺激术）,（1）运动并发症的治疗：,运动并发症（症状波动和异动症）是晚期患者在治疗
15、中最棘手的副作用,症状波动治疗：,疗效减退或剂末恶化：可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，也可加用其他辅助药物,“开-关”现象：处理困难，可试用多巴胺受体激动剂,异动症：不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干,异动症的治疗,主要有三种形式：, 剂峰异动症, 双相异动症, 肌张力障碍, 剂峰异动症,出现在血液药物浓度高峰期与用药过量或多巴胺受体超敏有关减少复方左旋多巴单次剂量可减轻多动现象晚期患者需同时加用多巴胺受体激动,双相异动症 （在剂初和剂末均可出现）,增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数加用多巴胺受体激动剂,清晨服药之前足或小腿痛性肌痉挛，可在睡前服
16、用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片 发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方左旋多巴用量作相应的增减,肌张力障碍,非运动症状治疗,自主神经功能障碍,精神障碍,帕金森病的非运动症状：,感觉障碍,包括麻木、疼痛、痉挛、睡眠障碍、嗅觉障碍等。其中睡眠障碍很常见，睡前需加用复方左旋多巴控释片，若伴有RLS者，睡前加用多巴胺受体激动剂，或复方左旋多巴控释片,感觉障碍的治疗,便秘,泌尿障碍,位置性低血压,增加饮水量和高纤维含量的食物停用抗胆碱能药应用助便药,减少晚餐后的摄水量也可试用奥昔布宁、莨菪碱等外周抗胆碱能药,睡眠应增加盐和水的摄入量时抬高头位；可穿弹力裤不
17、要快速从卧位起来米多君治疗有效,自主神经功能障碍的治疗,精神障碍的治疗,首先考虑依次逐减或停用：抗胆碱能药、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂仍有症状，将复方左旋多巴逐步减量对经药物调整无效的严重精神症、意识模糊可加用抗精神病药对于认知障碍和痴呆，可应用胆碱酯酶抑制剂,早期药物治疗显效，而长期治疗疗效明显减退，同时出现异动症者可考虑手术治疗手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量,（三）手术及干细胞治疗,手术适应证,对非原发性帕金森病的帕金森叠加、帕金森综合征患者是手术的禁忌证对处于早期帕金森病、药物治疗显效的患者，不宜手术治疗,禁忌证,手术疗效,肢体震颤 肌强直,躯体性中
18、 轴症状,有效,无效,手术方法,神经核毁损术,脑深部电刺激术 （DBS）,早期药物治疗显效，而长期治疗疗效明显减退，同时出现异动症者可考虑手术治疗手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量,手术治疗,适应证,干细胞治疗,是正在探索中的一种较有前景的新疗法,（四）中医、康复及心理治疗,对患者进行语言、进食、走路及各种日常生活训练和指导，日常生活帮助，可改善生活质量教育与心理疏导也是帕金森病治疗中不容忽视的辅助措施,帕金森病是一种慢性进展性疾病，无法治愈多数患者在疾病的前几年可继续工作，但数年后逐渐丧失工作能力疾病晚期，由于全身僵硬、活动困难，终至不能起床，最后常死于肺炎等各种并发症,谢 谢 ！,
