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1、国际抗癫痫联盟治疗指南：对抗癫痫药物单药治疗癫痫发作和癫痫综合症的效能和效果的循证分析,Tracy Glauser, Elinor Ben-Menachem, Blaise Bourgeois, Avital Cnaan, David Chadwick, Carlos Guerreiro, Reetta Kalviainen, Richard Mattson, Emilio Perucca and TorbjornTomson Epilepsia, 47(7):10941120, 2006,.,国际抗癫痫联盟治疗指南：对抗癫痫药物单药治疗癫痫,背景 药物治疗是首选的治疗方式。从150年前使用溴
2、化物治疗癫痫开始，对抗癫痫药物的效能，安全性和耐受性少有科学的评价 。近十几年不断有新药出现。,.,目的 为了评价在单药治疗新诊断的和未治疗的癫痫患者时，哪一种抗癫痫药物具有最佳效能和效果的证据 。,.,目,方法 十个国际抗癫痫联盟（ILAE）治疗策略委员会的子部门包括研究成人和儿童癫痫的癫痫专家，临床药理专家，临床试验者以及统计学家根据已制定的评价标准对研究不同类型癫痫（不同年龄组）和两种癫痫综合症的所有文献进行了质量评价。,.,相关词汇的定义 “效能”指的是药物控制发作的能力。 “耐受性”包括了抗癫痫药物相关副作用的“发生率，严重度及其影响”。 “效果”包含了抗癫痫药物效能和耐受性两方面的
3、内容，反映在治疗的时限,.,相关词汇的,资料的收集 首先，对MEDLINE 和Current Contents进行文献检索。,.,资料,要求：2005年7月4日之前以RCT和Meta-分析或系统综述的形式纳入电脑数据库。关键词包括了“癫痫”和“单药治疗”及以下所给出的药物名称中任何一个的所有文献。,.,要求：.,已酰唑胺（ACZ）,促肾上腺皮质激素（ACTH）,卡马西平（CBZ），氯巴占（CLB）, 巴比沙隆,贝克拉胺，氯硝安定（CZP）,氯氮平（CLP），安定（DZP），乙琥酰（ESM），乙基苯妥英（ETH），非氨酯（FBM）,加巴喷丁（GBP），拉莫三嗪（LTG）, 左乙拉西坦（LEV）,
4、 氯羟去甲安定（LZP），甲基妥英（MPH），甲基苯巴比妥（MPB），甲琥胺（MSM），硝基安定（NTZ），奥卡西平（OXC），苯乙酰脲(PAC)，苯度氯胺（PTR），苯巴比妥（PB），苯琥酰（PSM）,苯妥英 (PHT), 普瑞巴林(PGB), 扑痫酮(PRM), 氟柳双胺(PRO), 硫噻嗪 (STM), 噻加宾 (TGB)， 托吡酯(TPM), 丙戊酸(VPA), 氨己烯酸(VGB), 唑尼沙胺(ZNS)或-氨羟酪酸,.,已酰唑胺（ACZ）,促肾上腺皮质激素（ACTH）,卡,然后，对于一种特殊的癫痫类型或者癫痫综合症，如果没有相关的RCT和Meta-分析或系统综述的资料，就要进一步搜索非
5、RCT试验，个案报道专家意见的研究资料。,.,.,其次，还要通过以下四个途径来获取可能的相关研究资料：1. 对截至2005年7月的重要医学期刊和神经病学期刊进行手工检索。2. 对Cochrane 图书馆中有关癫痫的RCT逐年检索，以及至2005年7月的任何相关的Meta分析或其中引用的参考文献都包括在了检索的范围里。,.,其次，还要通过以下四个途径来获取可能的相关研究资料：.,3. 对所有检出的研究，将其所有的参考文献加以回顾，以防遗漏一些相关的研究。4. 每一种抗癫痫药物的包装说明也能提供一些RCT的资料。,.,.,接着，根据研究对象的发作类型或癫痫综合症的分类（参见ILAE的分类标准）对所
6、有的研究进行了分组，然后再根据年龄将其分为不同的亚组 。,.,.,16岁 儿童组 16且60 成人组 60 老年组,.,.,从而分为了以下几类：部分性发作（成人组，儿童组，老年组 ） 全面性的发作（成人组或儿童组)特发的与部位有关的癫痫 (如儿童期颞叶中央区棘波的良性癫痫）特发的全面性癫痫(如青少年期肌阵挛癫痫)。,.,从而分为了以下几类：.,最后，对所有纳入的资料根据以下五个标准进行了评价：1. 试验要以效能或者效果作为原始的结果变量。 治疗观察期=48周获得效果的数据 24周以上癫痫未再发获得效能的数据,.,最后，对所有纳入的资料根据以下五个标准进行了评价：.,2. 合适的治疗观察期以获得
7、可靠的原始结果变量 规定48周为最短的治疗观察期。这样才有足够的时间增加药物浓度，调整药物剂量，也才能对癫痫的长期治疗反应作出评价。,.,2. 合适的治疗观察期以获得可靠的原始结果变量.,3 .在纳入试验对象和进行统计分析时要尽可能缩小偏倚对试验结果的影响。有否采用盲法有否对观察对象的基线水平进行描述具体实施细节隐匿性的好坏 都可以影响试验结果,.,3 .在纳入试验对象和进行统计分析时要尽可能缩小偏倚对试验,4. 研究能够发现试验结果具有差异的能力。 对单药治疗癫痫的研究来说，据1998年 LAE药物研究委员会制定的指南推荐，20以上的差异（没有说明是绝对差异还是相对差异）才具有临床意义。 进
8、一步的研究表明，试验组的结果变量（效能或者效果）与对照组之间相对差异超过20就可以认为具有临床显著意义。,.,4. 研究能够发现试验结果具有差异的能力。.,5 . 文章中要求采用恰当的统计分析方法，或者文章中提供的数据可供专门委员会进行适当的统计分析。,.,.,最后分为了以下四个等级：级研究 必须是双盲的随机对照试验（RCT） 。治疗观察期48周，并且没有受试者退出研究。治疗观察超过24周无癫痫发生的资料（效能）或 者患者坚持用药48周以上的资料（效果） 。证实药物有显著的优越性，如不能证实，则该研究 实际的样本量能证明该药物无明显优越性-同其他药物在效果/效能上80的检验效能所发现的差异不超
9、过20 。良好的统计分析方法。,.,最后分为了以下四个等级：.,级研究治疗观察期为24周到47周或者统计学方法的论证强度不高；80的检验效仅能排除2130的相对差异；除此之外，其他的条件都满足了一级试验的所有标准。,.,级研究.,级研究 包括其他的随机对照双盲试验以及非盲法的对照试验。,.,.,级研究 包括了其他的所有研究文献专家意见，个案报道等。,.,.,临床试验证据的质量直接决定了推荐强度的等级。,.,.,结果 五十个RCT试验和七个Meta分析纳入了分析。 其中，只有四个RCT试验为级研究 ，两个RCT试验为级研究，其他的都为级研究。,.,成人的部分性发作 I 级和 II级的 RCTs
10、为数不多。 基于指南的定义，这类研究中，涉及最多的药物是卡马西平（CBZ） 和苯妥英 (PHT) .,.,成人的部分性发作.,据可以获得的效能和效果的证据，在初始单药治疗新诊断的和未治疗的癫痫成年患者时， 1. CBZ 和 PHT被证实有效（A级） 2. 丙戊酸(VPA)可能有效（B级）,.,据可以获得的效能和效果的证据，在初始单药治疗新,3. CBZ (A级), PHT(A级), VPA (B级) 都可以作为初始单药治疗癫痫的备选药物，但是没有证据表明其中哪一种是最佳的首选药物。 所以，当选择治疗药物时，必须要考虑AEDs相关因素，患者的个体差异和具体的国情特点，这些均会影响最终的治疗反应
11、。,.,3. CBZ (A级), PHT(A级), VPA,AED-specific variables 抗癫痫药物相关因素Seizure or epilepsy syndrome 癫痫发作或癫痫综合症Specific efficacy/effectiveness 特有的效能/效果Dose-dependent adverse effects 剂量依赖性副作用Idiosyncratic reactions 特异质性反应Chronic toxicities 慢性毒性作用Teratogenicity 致畸性Carcinogenicity 致癌性Pharmacokinetics 药物代谢动力学Inte
12、raction potential 药物相互作用Formulations 药物剂型,.,Patient-specific variables 患者相关因素Genetic background 遗传背景Gender 性别Age 年龄Comedications 共服药Comorbidities 并存病Insurance coverage 保险范围Relative wealth 亲属财富Ability to swallow pills/tablets 吞咽药物的能力,.,Pati,Nation-specific variables 国情相关因素 AED availability 抗癫痫药物的供应 A
13、ED cost 抗癫痫药物的费用,.,Natio,4. 加巴喷丁（GBP） ,拉莫三嗪（LTG） , 奥卡西平（OXC） ,苯巴比妥（PB） , 托吡酯(TPM),和氨己烯酸(VGB), 均被证实可能有效（C级）。 5. 氯硝安定（CZP）和扑痫酮(PRM）可能具有效能/效果 。,.,4. 加巴喷丁（GBP） ,拉莫三嗪（LTG）,6. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB, CLP, DZP,ESM, ETH, FBM, LEV, LZP, MPH, MPB, MSM,NTZ, PAC, PTR, PSM, PGB, PRO, STM, TGB,ZNS或-氨羟酪酸能否用于初始单药
14、治疗部分性发作的成年患者，不是没有相关的试验数据，就是没有足够的效能/效果的依据（E级）。,.,6. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB,成人的GTC 目前没有相关的I级和II级的RCTs对治疗GTC进行了研究。这就说明现今没有哪一种药物具有最好的推荐依据。,.,成人的G,据可以获得的效能和效果的证据， 1. CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM和 VPA 可以作为初始单药治疗成人GTC的药物，也能在特定条件下作为备选药物（C级）。,.,据可以获得的效能和效果的证据，.,2. CBZ, LTG, OXC, PB,PHT, TPM和 VPA 都可以作为初始治疗的备
15、选药物（C级）。 在这些一线的备选药物中，没有证据表明哪一种药物是初始单药治疗新诊断的或未治疗的GTC的首选药物。在当选择治疗GTC发作的药物时，必须要考虑AEDs相关因素，患者的个体差异和具体的国情特点，这些均会影响最终的治疗反应,.,2. CBZ, LTG, OXC, PB,PHT,3. 有IV级证据表明，CBZ,OXC和PHT可能加重病情，特别是全面性发作伴有GTC发作的患者。因此，在治疗这类患者时，用药要慎重 。,.,.,4. 加巴喷丁（GBP）和氨己烯酸(VGB)对初始单药治疗成人的GTC可能具有潜在的效能/效果(D级)。,.,.,儿童部分性发作 对儿童部分性发作的治疗性研究， I
16、级和 II级的 RCTs 为数不多。 基于指南的定义，这类研究中，涉及最多的药物是OXC。,.,儿童部分性发作.,据可以获得的效能和效果的证据，在初始单药治疗新诊断的和未治疗的儿童癫痫患者时， 1. OXC被证实有效（A级） 2. CBZ, PB, PHT, TPM和 VPA可能有效（C级） 3. LTG和VGB具有潜在的疗效（D级）,.,据可以获得的效能和效果的证据，在初始单药治疗新诊,4. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB, CZP,CLP, DZP, ESM, ETH, FBM, GBP, LEV, LZP,MPH, MPB, MSM, NTZ, PAC, PTR, PS
17、M, PGB,PRM, PRO, STM, TGB, ZNS或-氨羟酪酸能否用于初始单药治疗儿童部分性发作，不是没有相关的试验数据，就是没有足够的效能/效果的依据（E级）,.,4. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，C,儿童的GTC 目前没有相关的I级和II级的RCTs对治疗儿童GTC发作进行了研究 。,.,儿童,据可以获得的效能和效果的证据， 1. CBZ, PB, PHT, TPM和VPA对儿童GTC发作可能有效（C级）。 2. CBZ, PB, PHT, TPM, VPA可以作为初始单药治疗的备选药物。在这些一线的备选药物中，没有证据表明哪一种药物是初始单药治疗新诊断的或未治疗的
18、儿童GTC发作的首选药物。,.,据可以获得的效能和效果的证据，.,3. IV级研究的结果提示，CBZ,OXC和PHT可能促发或加重GTC发作，特别是其他类型的全面性发作伴有GTC发作的患者，此时，在治疗这类患者时，用药要非常慎重 。 4. OXC治疗儿童GTC发作可能具有潜在的疗效（D级）。,.,3. IV级研究的结果提示，CBZ,OXC和PH,5. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB, CZP, CLP,DZP, ESM, ETH, FBM, GBP, LTG, LEV, LZP,MPH, MPB, MSM, NTZ, PAC, PTR, PSM, PGB,PRM, PRO,
19、STM, TGB, VGB, ZNS或-氨羟酪酸能否用于初始单药治疗儿童GTC发作，不是没有相关的试验数据，就是没有足够的效能/效果的依据（E级）。,.,5. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CL,老人部分性发作 对老人部分性发作的治疗性研究， I 级和 II级的 RCTs 为数不多。基于指南的定义，这类研究中，涉及最多的药物是LTG和GBP。,.,老人部分性,据可以获得的效能和效果的证据，在初始单药治疗新诊断的和未治疗的老年癫痫患者时， 1. LTG和GBP被证实有效(A级)。 2. LTG(A级)和GBP(A级)可以作为备选药物。在这些药物中，LTG被证实具有明显的效能/效果，但
20、是仅仅就效能或效果的证据，没有发现哪一种AEDs是治疗老人新诊断的部分性发作的首选药物。,.,据可以获得的效能和效果的证据，在初始单药治疗新诊断的,3. CBZ可能有效（C级） 。 4. TPM和VPA具有潜在的效能/效果（D级） 。,.,.,5. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB, CZP,CLP, DZP, ESM, ETH, FBM, GBP, LEV, LZP,MPH, MPB, MSM, NTZ, PAC, PTR, PSM, PGB,PRM, PRO, STM, TGB, ZNS或-氨羟酪酸能否用于初始单药治疗老年人部分性发作，不是没有相关的试验数据，就是没有足够的
21、效能/效果的依据（E级）,.,5. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，C,儿童失神发作 目前没有相关的I级和II级的RCTs对治疗儿童失神发作进行了研究。,.,儿童失神发,据可以获得的效能和效果的证据， 1. ESM, LTG和VPA对治疗儿童失神发作可能具有效能/效果（C级）。 2. ESM,LTG 和VPA可以作为初始单药治疗的备选药物。,.,据可以获得的效能和效果的证据，.,3. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB, CZP, CLP,DZP, ESM, ETH, FBM, GBP, LTG, LEV, LZP,MPH, MPB, MSM, NTZ, PAC, PT
22、R, PSM, PGB,PRM, PRO, STM, TGB, VGB, ZNS或-氨羟酪酸能否用于初始单药治疗新诊断的或未治疗的儿童失神发作，不是没有相关的试验数据，就是没有足够的效能/效果的依据（E级）。,.,3. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CL,4. GBP治疗儿童失神发作没有效能/效果（F级）。 5.根据一些散在的报道（IV级）CBZ, OXC, PB, PHT, TGB和VGB 可能促发或加重失神发作。,.,4. GBP治疗儿童失神发作没有效能/效果（F级）。.,特发性部位相关的癫痫综合症 伴中央颞区棘波的良性儿童癫痫（BECTS） 目前没有相关的I级和II级的RCT
23、s对治疗儿童BECTS进行了研究。这说明现今缺乏有足够检验效能的，发作类型相关的公开试验对儿童BECTS进行了治疗性研究，没有哪一种药物具有最佳的推荐证据。,.,特发性部位相关的癫痫综合症.,据可以获得的效能和效果的证据，作为单 药治疗治疗儿童BECTs ， 1. CBZ和VPA 可能具有一定的效能或效果（C级）。 2. CBZ和VPA 可以作为初始单药治疗的备选药物。 3. GBP 和STM可能具有潜在的疗效（D级）。,.,据可以获得的效能和效果的证据，作为单 药治疗治疗儿童B,4. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB, CZP,CLP, DZP, ESM, ETH, FBM,
24、 GBP, LEV, LZP,MPH, MPB, MSM, NTZ, PAC, PTR, PSM, PGB,PRM, PRO, STM, TGB, ZNS或-氨羟酪酸能否作为初始单药治疗儿童BECTs，不是没有相关的试验数据，就是没有足够的效能/效果的依据（E级）。,.,4. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CL,5. IV级的试验表明，不同于其他的癫痫综合症，儿童BECTS的患者不经过治疗也可能自愈。,.,5. IV级的试验表明，不同于其他的癫痫综合症，儿,特发性全身性癫痫综合症 青少年期肌阵挛癫痫（JME） 目前没有相关的I级、II级和III级的RCTs对治疗JME进行了研究。这
25、说明现今缺乏有足够检验效能的，发作类型相关的公开试验对JME患者进行了治疗性研究，没有哪一种药物具有最佳的推荐证据。,.,特发性全身性癫痫综合症.,1. IV级试验表明CZP, LTG, LEV, TPM, VPA 和ZNS对治疗新诊断的JME患者，具有一定的效能。 2. 在这些药物中，没有证据表明哪一种是初始单药治疗新诊断或未治疗的JME患者的首选药物。,.,1. IV级试验表明CZP, LTG, LEV,3. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CLB, CZP,CLP, DZP, ESM, ETH, FBM, GBP, LEV, LZP,MPH, MPB, MSM, NTZ, PA
26、C, PTR, PSM, PGB,PRM, PRO, STM, TGB, ZNS或-氨羟酪酸能否作为初始单药治疗JME，不是没有相关的试验数据，就是没有足够的效能/效果的证据（E级）。,.,3. 对ACZ,ACTH, 巴比沙隆,贝克拉胺，CL,4. IV级试验的结果表明，CBZ, GBP, OXC, PHT TGB和VGB可能促发或加重失神发作和肌阵挛发作。 有报道显示，LTG可能使JME患者的病情恶化。,.,4. IV级试验的结果表明，CBZ, GBP, OX,尽管 OXC, PHT, PB和TMP已证实治疗部分性发作具有一定效能/效果（C级或以上等级的证据），但是没有公开发表的试验证明它们
27、对儿童BECTs 同样有效，因此，对这类癫痫综合症，这四种药物仍然不具备足够的证据支持。,.,尽管 OXC, PHT, PB和TMP已证实治疗部分性,结论： 三种癫痫发作类型具有抗癫痫药物单药治疗癫痫的A级或B级的推荐等级：成人的部分性发作 （A级，卡马西平和苯妥英；B级，丙戊酸钠），儿童的部分性发作（A级，奥卡西平；B级，没有），老年人的部分性发作（A级，加巴喷丁和拉莫三嗪；B级，没有）。,.,一种成人癫痫类型（成人的全面强直阵挛发作GTC）两种儿童的癫痫类型（儿童的全面强直阵挛发作GTC和失神发作）以及两种癫痫综合症（伴中央颞区棘波的良性儿童癫痫和青少年期肌阵挛性癫痫）没有A级或者B级推荐的作为初始单药治疗癫痫的药物。,.,.,Thank you for your attention!,.,.,
