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1、慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查1 ，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为 9.09%，约1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者 5 年后约 10%20% 可发展为肝硬化，20%23%可发展为失代偿期肝硬化，6%15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代偿期肝硬化为 55%，失代偿期肝硬化为 14%。每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，隨着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性
2、肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。 一、慢性乙型肝炎的治疗目标由于慢性乙肝的特殊性，其治疗往往难以达到理想治疗终点；那么临床常用的治疗终点是怎样的呢？治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV 复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC； 提高患者的生活质量和生存期24 。 二、慢性乙型肝炎的治疗终点 治疗终点应符合治疗目标。 最终和理想的治疗终点应是 HBsAg 转阴或 HBsAg 血清转换( 血清HBsAg 阴性，抗 HBs阳性) 。但目前抗 HBV 的药物和方法很少能达到这样的治
3、疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。对乙型肝炎e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎患者，应是 HBeAg 血清转换，血清 HBV DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察 24 。 目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg血清转换后，持久应答率差别很大，为 38%77%。3年累积复发率为36%54% 5，6 。因此，出现HBeAg 血
4、清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是 HBV DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到 HBsAg阴性或血清转换2，7，8 。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清 HBVDNA 水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV 复制的目的。 三、慢性乙型肝炎的治疗策略 综合治疗的方法仍是乙肝治疗的主导。包括不同方法的联合应用以及同种方法中不同药物的联合等。慢性乙型肝炎应采用综合治疗方法： 抗病毒、免疫调节、抗炎、改善肝功能和抗肝纤维化治疗。 而抗病毒是主要和关键的
5、治疗。目前公认，有效的抗病毒药物是 -干扰素，包括聚乙二醇化 -干扰素(pegylated interferon- ，Peg- 干扰素) 和核苷类似物。但目前抗HBV 治疗的疗效尚不滿意，只能抑制而不能彻底清除病毒。其 原因很多，如 HBVcccDNA 难以消除； 产生免疫耐受； HBV 可发生耐药突变而对核苷( 酸) 类似物产生耐药；以及 HBVDNA可与宿主细胞的 DNA 整合难以消除等。但目前认为主要因素： 一是 HBV 复制的原始模板 HBV cccDNA 半衰期长，不易降解；目前的抗病毒药不能消除 HBV cccDNA。HBV cccDNA 是 HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因。
6、二是患者存在不同程度对 HBV 的免疫耐受，使 HBV不易被免疫清除，长期甚至终身在体内存留和复制。 如何清除HBV cccDNA？ 目前认为有两种策略： 通过有效、长疗程的抗 HBV 药物治疗： 可长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制，持续减少和阻断对HBV cccDNA 库的补充，最后达到使其耗竭的目的。因此，必须强调长期、有效的抗 HBV 治疗。打破免疫耐受，提高特异性免疫功能： 消除免疫耐受，提高人体免疫功能， 尤其是特异性细胞免疫功能，通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制， 消除细胞内、外的 HBV，包括 HBV cccDNA，这是根治 HBV关键的治疗措施。但由于免疫耐受的机制迄
7、今尚不清楚，目前尚无有效治疗方法。而免疫耐受机制和程度，个体差异很大，治疗效果亦不同。到目前为止，尚无针对免疫耐受有效的特异性免疫治疗，各种治疗性疫苗尚在研究中。研究 HBV 感染的免疫耐受机制和治疗，虽然难度很大，但这是治疗 HBV感染的根本措施，应加强研究。 如何进行长期有效的抗病毒治疗？ 近年来，高效、低毒的抗 HBV 药不断出现，为有效治疗慢性乙型肝炎创造了条件。单一抗病毒药如 -干扰素，尤其是 Peg- 干扰素疗效优于 -干扰素，每周注射 1次，使用方便，因其有免疫调节作用，常有治疗后效应，易获得持续疗效，不产生耐药性。但不良反应较多且大，不宜用于肝功能失代偿的患者，且须注射治疗。
8、新的核苷类似物 不断出现，抗 HBV 疗效快而强，适应证较广，不良反应少，可以口服，使用方便，但须长期治疗； 停药后易出现病情恶化； 长期治疗易发生病毒耐药突变，可产生耐药而使病情反弹。 近年来，国内、外学者采用以下治疗方法： 联合治疗： 是否可以提高抗 HBV 的疗效？ 到目前为止，尚无肯定有效的联合治疗方法。但联合应用抗 HBV不同作用靶位和机制的药物，可能会产生抗 HBV的协同作用。应选用何种药物联合？ 如何联合？ 其耐药性和不良反应如何？ 尚须进一步研究。且联合治疗药费较贵，是否符合药物经济学原则，有待进一步研究。序贯治疗： 将有效的抗 HBV 药连续、交替和顺序应用于治疗。其可长疗程
9、并有效地抗HBV，防止病毒耐药突变和减少药物不良反应。新的有效抗 HBV 药的不断研制和临床应用，为序贯治疗创造了更多可供选择的有效药物和良好的治疗条件，符合长期、有效抗 HBV 治疗的原则。但应选择哪些有效的抗 HBV 药物？ 如何进行有效的序贯治疗？还须进一步研究。个体治疗： 根据病毒的特点(如 HBV 的基因型、病毒变异情况等)、患者的个体因素( 如年龄、肥胖等) 和免疫状态； 对抗 HBV治疗的应答和耐受性等。个体治疗是减少抗 HBV治疗个体差异，提高抗 HBV 疗效的有效治疗方法。但影响因素很多而且复杂，尚须进一步研究。 慢性乙型肝炎是一种难治性疾病，目前要彻底清除 HBV，达到疾病
10、治愈的目标，还有很大的难度。如何打破患者的免疫耐受？ 如何清除 HBVcccDNA？如何监测和防止病毒的耐药突变？合理的抗病毒药物的治疗终点是什么？ 适宜的疗程应该多长？ 均有待进一步的研究和解决。 参考文献 1 梁晓峰，陈园生，王晓军，贺雄，陈丽娟，王骏，林长缨，白呼群， 严俊，崔钢，于竞进. 中国3岁以上人群乙型肝炎血淸流行病学研究. 中华流行病学杂志，2005，26：655658. 2 Lok AS，McMahon BJ； Practice Guidelines Committee，American Association for the Study of Liver Diseases(
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