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1、2022年12月15日星期四,帕金森病诊治现状,24 九月 2022帕金森病诊治现状,帕金森病是一种单一的病种吗,PD: 不可逆进行性神经变性病,临床综合症并不是有典型临床症状的所有病人都有同样的病理表现.多系统变性过程.神经病理改变存在于广泛的大脑区域 广泛的临床特征（一些对左旋多巴有反应，但大部分可以没有）.左旋多巴改善的仅仅是运动症状.在晚期PD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用多巴胺替代治疗有效的临床特征.,帕金森病是一种单一的病种吗PD: 不可逆进行性神经变性病,临,帕金森病的神经病理,黑质色素变淡Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞减少，数量减少50%时产生帕金森病。Lew
2、y（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体-Lewy小体。主要成分-synuclein、ubiquitin（泛素）、蛋白酶体成分、热休克蛋白等,帕金森病的神经病理黑质色素变淡,帕金森病病理分级:,帕金森病病理并非始于黑质致密部运动前 期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带)嗅觉；运动前 期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核, 巨细胞核, 基底前脑和中间皮质, 蓝斑下区合成物) 睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前 期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症
3、状,Heiko Braak 2003,帕金森病病理分级:帕金森病病理并非始于黑质致密部Heiko,Braak病理分级的意义,病因, 病机早期临床症状学:早期PD:H与PD病程和严重性无关生物学标记的形成临床特征的对症治疗: 并非起源于黑质多巴胺的缺乏；开辟神经变性和神经保护治疗途径,Braak病理分级的意义 病因, 病机,临床表现和病理变化的多样性,一种有多种病因因素的疾病往往有很多独特和多样化的发作模式和疾病进程；一些病人表现有明显的非多巴胺能特征，另一些患者即使经历了长期的病程发展，仍然很少出现这类症状；并不是所有的神经病理学研究都符合于 Braak分期 曾有报道:脑内有明显神经变性, 黑
4、质致密部有a-synuclein, 不影响延髓但累及高位脑干结构任何方式的神经元功能减退或消失是否与 a-synuclein相关病理改变有关 将现时已知的见于PD的病因,临床表现和病理变化归为一个简单的模式,阐明进行性神经变性过程是不合理,临床表现和病理变化的多样性一种有多种病因因素的疾病往往有很多,帕金森病的临床特征,运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍,非运动症状精神症状:抑郁焦虑,认知障碍,幻觉,淡漠,睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压,多汗, 性功能障碍,排尿障碍,流涎。感觉障碍:麻木,疼痛,痉挛,不安腿综合征,嗅觉障碍,帕金森病的临床特征运动症状非运动症状,起病5年的病
5、人，最初的诊断仅在65%的病人中是正确的。 平均12年后,最后临床诊断为PD的病人仅76%在尸解中证实。运用标准的临床诊断标准如 UK PD Brain Bank Criteria,临床诊断的准确性能提高10%。,(Jankovic et al, Arch Neurol 2000; 57:369; Hughes et al, J Neurol Neurosurg1992, 55:181; Rajput et al, Can J Neurol Sci 1991; 18:275-278),起病5年的病人，最初的诊断仅在65%的病人中是正确的。 (J,帕金森病诊治现状课件,Tolosa E et a
6、l, Lancet Neurology 2006; 5:75,临床特征是PD诊断的重要生物学标志,Tolosa E et al, Lancet Neurolo,123I-CIT SPECT images show progressive decline of nigro-striatal DAT function in patients with Parkinsons disease,123I-CIT SPECT images show p,经颅超声在PD中的发现,脑实质的大多数区域呈现低回声，但某些特定原因可以使回声大幅提高，包括钙质沉积（如基底节钙化），细胞数量增加（如脑肿瘤），或者重金属
7、积聚。在中脑水平横断面上，蝴蝶状的中脑除中线轻微的强回声外，表现为相对均质的低回声，周围环绕着强回声的脚间池。低回声的大脑脚内，黑质回声通常为微弱到轻度强化。,经颅超声在PD中的发现脑实质的大多数区域呈现低回声，但某些特,经颅超声在PD中的发现,Hagenah et al, Neurology, 2006; 66:1951,经颅超声在PD中的发现Hagenah et al, Neur,经颅超声在PD中的发现,评估黑质回声可以通过回声强度分级的半定量方法或者平面测量强回声的最大面积。 研究表明，黑质强回声是IPD患者在经颅超声上特征性的表现， 这种回声信号改变见于超过90%的IPD病例.尸检研究
8、提示组织铁含量增加与黑质强回声有密切关系,经颅超声在PD中的发现评估黑质回声可以通过回声强度分级的半定,Siderowf, A. et al. Neurology 2005;64:1716-1720,宾夕法尼亚大学嗅觉试验 (UPSIT)评分和壳核的 99mTcTRODAT-1 SPECT 的摄取率有很好的相关性 (p 0.001),Siderowf, A. et al. Neurology,Application of different biomarkers for the diagnosis of PD,Tolosa E et al, Lancet Neurology 2006; 5:7
9、5,Application of different biom,治疗中的主要问题,运动并发症异动症剂末现象非运动并发症精神症状自主神经症状感觉症状疾病进展,治疗中的主要问题运动并发症,多巴胺能治疗的挑战,尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏最合理的策略, 但远非治疗帕金森病的完美药物。Professor Oleh Hornykiewicz (1970),多巴胺能治疗的挑战 尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治,左旋多巴的局限性,左旋多巴对某些帕金森病症状无效可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性并发症是导致残疾的原因之一运动波动 (剂末现象, “开-关”
10、波动)运动障碍 (峰剂量, 双相的, “关”期肌张力障碍)精神状态改变 (精神错乱, 幻觉, 精神异常),左旋多巴的局限性左旋多巴对某些帕金森病症状无效,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差“开”期时间与运动并发症相关,早期PD,中期PD,晚期PD,良好的症状控制,运动并发症风险,症状控制欠佳,随时间变化对左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应 症状控制时间,药物名称 半衰期 (小时)息宁卡比多巴/左旋多巴 1- 1森福罗(普拉克索) 8- 12Requip(罗匹尼罗)6- 8Permax(培高利特)* 7-
11、 16Cabeser(卡麦角林) 65-100*培高利特的半衰期未经最后确认,多巴胺能药物的半衰期,药物名称 半衰期 (小时)多巴胺能药物的半衰,非麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据,Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,与吡贝地尔相比：森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；普拉克索在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,非麦角类多巴胺受体激动剂循证医学证据Goetz CG: Mo,起始药物选择,抗胆碱能药物金刚烷胺左旋多巴多巴胺受体激动剂麦
12、角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂COMT抑制剂,起始药物选择抗胆碱能药物,早期帕金森病治疗-中国指南,早期帕金森病治疗-中国指南早期PD治疗策略患者(65岁)患,到底什么时候用左旋多巴？,多巴胺激动剂：可减少运动并发症，但临床效果较差，副作用出现率较高，水肿，嗜睡，幻觉。左旋多巴：临床效果好，但运动并发症高，出现早，可能加速疾病的发展。,到底什么时候用左旋多巴？多巴胺激动剂：可减少运动并发症，但临,普拉克索 (n=163),安慰剂(n=170),UPDRS III 运动评分的改善情况(研究末31w时),基线 31 weeks普拉克索18.814.1*安慰剂18.8
13、20.1,*P0.0001,*,Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,改善运动功能,运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD,普拉克索 安慰剂UPDRS III 运动评分的改善情况(研,建议,患者不应该为了延迟治疗而降低生活质量，甚至残疾。60岁或者65岁以上可以早期使用左旋多巴 ，或者联合应用。60岁以下应该接受激动剂的治疗，或在此基础上联合用药。,建议患者不应该为了延迟治疗而降低生活质量，甚至残疾。,Levodopa: 标准片，控释片和水溶片 在正常的胃肠动力下，控释片有6小时相对稳定的血浆浓度 。对于轻-中度患者特别是尚未出现与dopa
14、有关的异动症时可首选控释片。,Levodopa: 标准片，控释片和水溶片,在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa的吸收也不稳定. 此时建议使用普通片，需要时让患者咬碎药片或是用水溶片，使药物使用的间歇期缩短。最佳方法可用持续静脉注射。胃肠造瘘有一种十二指肠注入系统可保持良好反应达7年以上，但操作复杂。,在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa的吸收也不稳定.,非典型抗精神症状药物的选择,利培酮：常引起锥体外系症状奥氮平：运动恶化氯氮平：粒细胞减少，白细胞抑制喹硫平：药代动力学和氯氮平相似，但无白细胞抑制,非典型抗精神症状药物的选择利培酮：常引起锥体外系症状,非典型抗精神病药对帕金森病的精
15、神障碍的疗效比较,精神症状改善,PD恶化,Friedman & Factor 2000,77%,70%,85%,28%,38%,13%,利培酮(n=82),奥氮平 (n=130),思瑞康(n=123),非典型抗精神病药对帕金森病的精神障碍的疗效比较精神症状改善,神经保护治疗,神经保护治疗是可以改变多巴胺能和非多巴胺能症状的进行性发展，这种保护治疗必须同时以疾病多种进程为靶点；疾病的病理过程一旦启动，就应该采取神经保护治疗；这种治疗应该针对阻断多巴胺转化和其他影响多巴胺神经元的相关因素问题：PD疾病进展的异质性，在目前缺乏体现疾病进展的生物学标志物的情况下很难得到合理的评价。,神经保护治疗神经保护治疗是可以改变多巴胺能和非多巴胺能症状的,
