头孢类抗生素研发历程及进展ppt课件.ppt

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1、头孢类抗生素研发历程与进展, 四川抗菌素工业研究所,陈 林 副研究员,一、头孢类品种分析二、头孢类构效关系三、国内头孢品种研发与生产现状四、头孢类品种的主要母核五、头孢类合成主要方法解剖六、最近上市的第五代头孢菌素 七、头孢类抗生素的最新进展八、酶抑制剂,目 录,简 史,1956年 Abraham等 分离出头孢菌素C和头孢菌素N1961年 头孢菌素C的结构,1964年 礼来 第一个头孢菌素头孢噻吩,1962年 礼来 化学法 头孢菌素c制备7ACA,头孢类品种的分代：第一代至第五代分代依据：1、开发时间：第一代20世纪60.70年代，第四代21世纪，第五代最近几年才上市。2、抗菌谱：第一代主要是

2、对阳性菌，第二代增强了阴性菌的活性，第三代增加了对酶的稳定性、扩展了抗菌谱，第四代保持阴性菌的活性，同时扩展了阳性菌活性及酶稳定性，第五代则增加了对耐药菌的活性，比如MRSA。由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起的。,一、头孢类品种分析,一、头孢类品种分析,1. 第一代头孢菌素,开发时间：20世纪60年代-70年代初抗菌谱：对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的一内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性适应症：主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染代表药物：头孢唑林、头孢氨苄、头

3、孢噻吩、头孢拉定总计：口服6种 注射9种,第一代头孢,一、头孢类品种分析,结构改造特点,7ACA、7ADCA为母核，C7位改造多以氨基苯乙酸为主；C3位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H为主，少数成钠盐，个别成酯,头孢氨苄,头孢唑啉,头孢拉啶,一、头孢类品种分析,口服5种 注射9种,2. 第二代头孢,开发时间：上世纪70年代中期抗菌谱：革兰阳性菌 与第一代相近或较低， 革兰阴性菌 较强，抗内酰胺酶性能强、抗菌谱广， 易对第一代头孢耐药的阴性菌，对第二代头孢敏感； 对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。代表药物：头孢尼西

4、(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)。,结构特点：母核增加GCLE，C7位伯胺改造外，也开始引入甲氧基。未形成系统的改造思路，抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。,第二代头孢,一、头孢类品种分析,一、头孢类品种分析,3. 第三代头孢,开发时间：20世纪70年代中期至80年代初抗菌谱：抗菌活性强、抗菌谱更广，对内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近)，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。代表品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefope

5、razone)、头孢曲松(cefriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等,结构特点：C7位引入2-（5-氨基-噻唑环）-2-乙酸，且在乙酸的位上进行多种尝试，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚胺）乙酰基最为成功，而C3位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱，高效耐酶的水平。,一、头孢类品种分析,第三代头孢,一、头孢类品种分析,口服8种 注射12种,第三代头孢,时间：20世纪80年代中后期及90年代初被开发，抗菌谱：对各种内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持

6、高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐, C3位引入的含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢更强的活性。,4. 第四代头孢,一、头孢类品种分析,一、头孢类品种分析,注意:头孢噻利在日本已经中止上市，头孢唑兰尚未国产,第四代头孢,头孢唑兰,头孢匹罗,头孢洛宁第二代、未国产，目前用于英联邦国家 结构式头孢噻呋：第三代，已经国产 头孢喹肟：第四代，已经国产有些第一代头孢既人用也兽用（美国药典）,5. 动物

7、专用头孢,一、头孢类品种分析,一、头孢类品种分析,6. 第三、四代头孢7-位主要的侧链,X=C Y=N R1= OCH3，OC(CH3)2COOH等X=N Y=C R1= CH2CH3，CH2COOH等,X=C Y=2H（则=YR1不存在）,第三、四代头孢7位侧链主要是如上图所示的结构，少数品种例外，新上市的第五代头孢7-位侧链也是氨基噻二唑。 由此启示药物工作者，是否在C7；C3的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处，来研发更为有效的新品种。,此外：非典型头孢类品种，氧头孢类1、氟氧头孢 Flomoxef 注射 三代2、拉氧头孢 Latamoxef 注射 三代,结构特点：7-位引入甲

8、氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子,氟氧头孢，未国产,拉氧头孢，已国产,二、头孢类构效关系,基本构效关系：R1： H、Na或形成酯。头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含稠环）及其他扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学性质，克服其不稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。R4：H、OCH3，增强对酶的稳定性。,三、国内头孢品种的研发与生产现状,1. 国内研发仿制为主,我国头孢类品种绝大多数为仿制。至多也只是一些工艺上的改进和创新，在产品的精细研究中，所进行的工作仍然较少。,2.

9、 国内创新研发成功品种头孢硫脒,上海医药工业研究院。据发表的临床引用文章显示，临床疗效分别优于头孢唑啉（一代） 、头孢呋辛（二代）、而与头孢噻肟（三代）相近。,异丙基硫脲乙酰基,3. 头孢类品种在国内仍是抗感染药物的主力军：,据2004年全国医院用药商情（IMS）统计数据，2004年国内销售的品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际销售额远不止于此。 2011年由于限制抗生素，销量下降厉害。但到2012年底，及至2013年，有止跌回升的迹象。,三、国内头孢品种的研发与生产现状,4. 国内生产现状与国外主要国家的比较：,比较表明，24种品种中只

10、有头孢硫脒为自研。进入药典的品种低于日本、但与美国相当。 据国家局网站显示，获得生产的品种多达38种。,三、国内头孢品种的研发与生产现状,1. 7ACA,R： OH 去乙酰头孢菌素C R：OH 去乙酰基7ACA OCOCH3 头孢菌素C OCOCH3 7ACA H 去乙酰氧头孢菌素C H 7ADCA,绝大多数头孢以7ACA为母核，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。裂解后，某些副产物，应综合利用，如去乙酰7ACA可用于制备头孢呋辛 国内产能已经过剩：威奇达、联邦、科伦药业等,四、头孢类品种的主要母核,制备方法：1、酶法裂解2、化学法裂解（五氯化磷）现状：已基本上过渡为酶法裂解，绿色环

11、保，收率高，污染少。3、酶法直接发酵得到（有开展这方面的研究）,7-ACA的质量控制,1、国内现状：没有统一的质量标准，各个生产企业质量项目不一，同样的项目标准不一。2、导致的结果：产品质量难以保证一致；甚至可影响产品合成的进程及收率。案例一、不同来源的7-ACA生产的头孢噻肟质量不同；案例二、头孢吡肟：进程及收率 头孢磺啶：进程及收率,3、产生原因：内源性杂质、外源性杂质 生产过程中产生、放置过程中产生,7-ACA的质量控制,四、头孢类品种的主要母核,2.7ADCA,其他制备方法：7-ACA还原法、生物发酵法 7ADCA所制备的头孢类品种：C3位未改造品种，第一代到第三代如头孢氨苄、头孢他美

12、酯等。,青霉素扩环法,存在的主要杂质：7ADCA 3异构体,7ADCA 3异构体产生的可能机理,用途：头孢丙烯、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑酯等3-位含双键的头孢。也可用于头孢噻利，或者7-MAC。已经国产制备方法：1、由C3位环外双键经卤化反应得到；2、青霉素G经开环，再电解闭环得到（常用方法）；3、 由C3位含CH2OH基的头孢菌素与PCl5 等反应得到,四、头孢类品种的主要母核,3. GCLE（或GCLH）,结构式：,青霉素G开环再环合工艺,四、头孢类品种的主要母核,3. GCLE中的主要杂质,头孢菌素3异构体,GCLE未氯代物,多氯取代GCLE,建 议,1、能否从国家层面，或者行业协会

13、的层面，建立统一的标准。各项指标罗列全面，并保持一致。2、原料来源：在不能确定的情况下，生产企业不要轻易更换原料。（企业都应当这样做）3、研发阶段：充分论证不同来源的原料对产品收率及质量的影响。（质量源于设计）,五、头孢类合成主要方法解剖,1. C7 位氨基改造化学合成(1),五、头孢类品种合成主要方法的解剖,1. C7位氨基改造化学合成(2),酰氯法（包括改进的酰氯法）：,其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。案例：头孢匹林、头孢磺啶、头孢丙烯、头孢匹胺侧链、头孢拉宗侧链,混合酸酐法：,其中：成酐剂：特戊酰氯）、氯甲酸酯、甲磺酰氯等。 案例：头孢丙烯、头孢氨苄、头孢拉啶等,五、头

14、孢类品种合成主要方法的解剖,1. C7 位氨基改造化学合成(3),活性酯法：,本方法用Ph3P或（C2H5O）3P或（CH3O）3P /促进剂DM,本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。,三种方法比较1、酰氯法：酰氯往往不稳定，制备条件不易控制，酰氯活性高，反应快。2、混合酸酐法：混合酸酐纯度不高，产物粗品纯度不高，往往需要精制。但，酸酐活性比酰氯低，反应条件可以略微放宽。比如，含水溶剂可以进行。3、活性酯法：反应条件温和，副反应少，产物纯度高。此法最优。但是，具体品种需具体分析，根据情况选择方法。,7甲氧基化的几个品种：头霉素,2. 7甲氧基化,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,头

15、孢米诺,头孢西丁,头孢替坦,头孢美唑,头孢拉宗,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,由7ACA为起始物制备7甲氧 基7ACA 7甲氧基头孢母核合成路线图解见下图,2. 7甲氧基化,A 法：DE：2318829，DOS：2365582B 法：Kunio Atsumi, Kiyoaki Katano,Ken Nishihata, et .al.；TetrahedronLett,23, No2977 2980, 1982C 法： HIDEO NAKAO, HIROAKI YANAGISAWA, BUJI SHIMIZU, et.al.； J Antibiot,29, 554558,1976D 法：Ro

16、nald W. Ratchiffe and B.G.Christense； Tetrahedron Lett, 46, 46534656,1973E 法：TAKEO KOBAYSHI et.al.；Chem. Pharm. Bull,27, 29182726,1979,fig.2,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,2. 7甲氧基化,由GCLE制备AMTZE,AMCE为头孢美唑，头孢米诺，头孢替坦，头孢拉宗的重要中间体。占据上市的五个甲氧头孢中的四个。,从前面制备7甲氧基7ACA看，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备出AMTZE。如图所示：,7-MAC意大利工艺,优点：1、不使用重金属

17、，不会对环境造成大的污染； 2、甲氧基化的条件温和。,某厂家引进工艺,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,3. C3位改造的化学合成(1),形成 C=C双键：以GCLE为原料经魏悌烯反应,案例：几个3-位为双键的品种，头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯、头孢妥仑酯等,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,3. C3位改造的化学合成(2),形成 C-N键：1、以GCLE为原料，碘代后缩合。先缩合，后脱除保护基。2、7-ACA经硅脂化，再TMSI碘代 ，缩合后水解，不需专门脱除保护基。,案例：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢磺啶,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,3. C3位改造的化学合成 (3),形成C-S键：该类

18、结构修饰最多，从第一代到第三代头孢，均有品种。A、碱性溶液加热法 （碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液、KSCN等）,本方法收率不高，色泽深，不易纯化。,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,3. C3 位改造的化学合成 (4),B、三氟化硼法或浓硫酸法制备C3CH2SR,三氟化硼试剂：包括与乙腈、乙醚、碳酸二甲酯的络合物，不同试剂在不同的底物反应中，效果会有很大的不同。有的反应需要加入有机试剂，如三氟醋酸，甲酸，或者甲烷磺酸等试剂。 如头孢曲松，头孢唑南，头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。其他方法：碘代后缩合，但用的不多。,五、头孢类品种合成主要方法的解剖,4. C2位改造的化学合成,C2位脂化反应

19、,头孢类品种在C2COOH形成酯后，适用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其C7和C3改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物。可用的卤代物如：,1、头孢托罗酯(ceftobiprole Medocaril ）上市时间：2008年，加拿大首次上市开发公司：Basilea Pharmaceutica和Johnson & Johnson （瑞士巴塞利亚和强生公司）,六、最近上市的第五代头孢菌素,结构式：,头孢托罗及头孢托罗酯的结构式,结构特点及作用机制：由于其3-位特殊的吡咯酮甲叉基侧链，对MRSA所产的青霉素结合蛋白2a(PBP2a)的作用非常强烈，这是其他不具

20、有该结构的头孢菌素类抗生素所无法达到的，也是其对耐药的革兰氏阳性菌具有强效抗菌活性的原因。,第五代头孢菌素头孢托罗,抗菌谱：包括MRSA、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌(VRSA) 。对阴性菌的活性与第四代头孢相当。适应症：治疗包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤与皮肤组织感染(cSSSIs)5,6、复杂性皮肤及软组织感染(cSSTIs) 目前情况：2012年，鉴于美国FDA未批准，强生终止了在瑞士、俄罗斯等国家的销售。,第五代头孢菌素头孢托罗,2、头孢洛林酯（ceftaroline fosamil ）商品名：Teflaro 一种新型注射给药的广谱头孢类抗生

21、素原研企业:日本武田制药公司 美国Forest Laboratories公司获得市场授权,上市时间：2010年10月29日经美国FDA批准,第五代头孢菌素头孢洛林酯,化学结构,结构特点： 3 位的1,3- 噻唑环，该基团在其发挥抗MRSA 活性时起关键作用。 7 位磷酰基，增加了水溶性作用机制：该药是新型N-膦酰基水溶性头孢菌素前体药物，进入体内在酶作用下脱磷酸转化为头孢洛林而发挥作用,第五代头孢菌素头孢洛林酯,乙氧基,膦酰基,1,3- 噻唑环,季铵离子,本品特点：,适用于以下细菌感染的治疗,1、耐甲氧西林葡萄球菌感染2、多重耐药肺炎链球菌感染3、常见的革兰氏阴性菌感染4、万古霉素耐药革兰阳性

22、菌感染,第五代头孢菌素头孢洛林酯,合成路线,第五代头孢菌素头孢洛林酯,七、头孢类抗生素的最新进展,完成III期临床试验 ，但是由于副作用，NDA申请被撤销,E-1077头孢瑞南,E-1040头孢克定,1、完成临床实验，但未获批准,氟甲基,七、头孢类抗生素的最新进展,头孢马替林(cefmatilen，S-1090) 也称为头孢三唑。对试验所选的革兰阴性菌、MSSA等菌有良好活性 。临床开发已停止。,AS-924,头孢唑肟丙匹酯 4一位羧基引入特戊酸甲酯，7位侧链噻唑上的氨基用亲水性的L一丙氨酸修饰。 本品曾列为“国家级化学药品开发指南” 重点开发的头孢品种。但目前国外研发状态不明。,2、很有前途

23、，但停止开发的,L-丙氨酸,3、其他临床前的候选药物 有10多个 总体而言，研发不是很活跃；而且，随着细菌耐药性的增加，成功开发一个新品种难度比以前大得多。1998年上市头孢噻利后，直到2008年才上市头孢托罗，上市速度很慢。,七、头孢类抗生素的最新进展,八、酶抑制剂,2、已开发的几个抑制剂克拉维酸:由棒酸链霉菌产生，属于氧青霉素类，是第一个报道的-内酰胺酶抑制剂，仅有微弱的抗菌活性。,1、细菌耐药性的原因：细菌能产生-内酰胺酶，作用于-内酰胺类药物的四元环上，水解酰胺键，生成的酸性物没有抗菌活性。 酶抑制剂：可与-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，具有强力而广谱的-内酰胺酶的抑制作用，与

24、头孢或者青霉素类连用，能增加后者的活性。,阿莫西林/克拉维酸钾：原研：葛兰素史克国内：先声药业等20多家，商品名：再林，安奇,克拉维酸钾,八、酶抑制剂,舒巴坦：青霉烷砜类本身的抗菌活性弱，略强于克拉维酸。复方制剂：头孢/舒巴坦，青霉素/舒巴坦,舒巴坦,他唑巴坦：青霉烷砜类，日本大鹏制药开发，抑制酶的活性优于前两者克拉维酸和舒巴坦。,他唑巴坦,八 、酶抑制剂,3、最新酶抑制剂阿维巴坦（Avibactam） ：与酶可逆性共价结合 ，目前处于期临床试验 。,联用头孢他啶：对于腹腔感染和复杂性尿路感染，包括耐头孢菌素革兰氏阴性菌引发感染的治疗效果与碳青霉烯类相当 头孢洛林 ：可作为由多药耐药肠杆菌或M

25、RSA引发感染的可选治疗方案 头孢他啶-甲硝唑：抑制了91.8%（290/316）的厌氧菌菌株，对大多数菌株均显示出增效或协同作用，且未发现菌株耐药。这对于防治日益严重的厌氧菌耐药具有深远的意义,头孢品种开发展望,1、仿制有临床价值的品种，综合考虑药物经济学的因素，绝不能为仿制而仿制。拿到批文就能赚钱的日子已经一去不返了。2、避免所谓“高水平”重复，比如头孢丙烯钠，头孢妥仑钠，是否有开发价值？需要深入思考。3、紧跟世界前沿，仿创结合，比如头孢洛林酯，应快速开发。4、基础性的药物设计，有条件应跟上。重点是针对耐药菌的新化合物的设计与开发。 1).3-位季铵化修饰的多样化 2).新的复方制剂（新的酶抑制剂） 3).头霉素或者氧头孢类的新化合物,谢 谢！,