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1、低血糖：3.0还是3.9？ 2017ADA指南解读,目 录,2017年ADA指南关于低血糖内容的更新,来自Joslin研究提示，解读为何ADA指南做出关于低血糖的更新,从指南到临床实践，如何更好诊治低血糖,血糖管理过程中，如何选择更好药物以达到疗效和降低低血糖双收益,过去ADA的低血糖界定值3.9mmol/L只是在美国承认并使用，而在欧洲并未被采纳。我国主要以PG2.8mmol/L作为划分低血糖的分界点。在第六版内科学将PG3.0mmol/L作为划分低血糖的分界点。,低血糖的血糖界线,3.0还是3.9？或者其他标准值？ 低血糖的界线争议由来已久，且各国标准不一,低血糖的血糖界线,空腹有正常反应
2、时的血糖水平： 禁食过夜的空腹PG60mg/dl(3.3mmol/L)临床出现神经低糖症状时的血糖水平： PG54mg/dl(3.0mmol/L )启动生理性拮抗调节反应的血糖水平： PG在7672mg/dl(4.24.0mmol/L)时胰岛素分泌受抑制， PG在7665mg/dl(3.93.6mmol/L)时葡萄糖拮抗激素分泌,目前国内外对低血糖的界定有以下几种方法：,临床上当PG在4560mg/dl(2.53.3mmol/L)时强烈提示低血糖,Joslin,糖尿病学，P1192；1193,2017ADA更新要点低血糖,低血糖内容的更新，是 2017 年 ADA 标准的一大亮点。根据国际低血
3、糖研究组建议，低血糖分为低血糖警戒值、临床症状明显的低血糖及严重低血糖。与以往糖尿病合并低血糖仅定义为血糖 3.9 mmol/L不同，2017 年 ADA 标准指出，临床症状明显的低血糖为血糖3.0 mmol/L，血糖 3.9 mmol/L 属于低血糖警戒值，发生严重认知障碍的低血糖属于严重低血糖。 在 2017 年 ADA 标准里，糖尿病合并低血糖的救治流程与国内指南相差不大，只是对于胰高血糖素的使用者，2017 年 ADA 标准建议不限于医护人员，还包括照护者、家庭成员等,2017年ADA标准指出，临床症状明显的低血糖为3.0mmol/L,而血糖 3.9 mmol/L属于低血糖警戒值,20
4、17年ADA指出：临床症状明显的低血糖为血糖3.0mmol/L,2017ADA更新要点低血糖,与以往糖尿病合并低血糖仅定义为（血糖3.9mmol/L)不同，这次低血糖研究组建议精细分三级，不再一个数值，一刀切。低血糖分为：1.低血糖警戒值为血糖3.9mmol/L2.临床症状明显的低血糖为血糖3.0mmol/L3.严重低血糖（发生严重认知障碍的低血糖）,ADA为何要在2017年将低血糖精细分级呢？,低血糖的生理防御机制,Cryer PE. J Clin Invest. 2006:116(6):14701473; permission conveyed through Copyright Clea
5、rance Center, Inc.,ACh=乙酰胆碱NE=去甲肾上腺素,8,正常人体的血糖调节,http:/www.idf.org/sites/default/files/ZH_6E_Atlas_full.pdf,9,抑制内源性胰岛素分泌,4.6mmol/L,反馈调节性激素释放高血糖素肾上腺素,3.8mmol/L,出现低血糖症状,3.2-2.8mmol/L,神经生理功能障碍,3.0-2.4mmol/L,认知功能障碍,2.8mmol/L,严重的神经缺糖症状,1.5mmol/L,健康人对低血糖反应的保护性反馈调节阈值,3.0mmol/L,广泛脑电图改变,NICOLA N. ZAMMITT, BR
6、IAN M. FRIER. Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Pathophysiology, frequency, and effects of different treatment modalities. Diabetes care, 2005,28(12): 2948-61,急性低血糖症的正常阶梯反应,肾上腺素增加交感系统激活,症状,认知损害,脑电图改变,昏迷,5.0,3.0,1.0,mmol/L,Joslin,糖尿病学，P697,糖尿病患者对低血糖的感知缺陷,认知损害,昏迷,5.0,3.0,1.0,mmol/L,肾上腺素,Joslin,糖尿病学，P698
7、,结论,2017年ADA指南将低血糖进行精细化分级，不再一刀切。来自Joslin研究中心的试验，糖尿病患者对低血糖的阶梯感应在不同阶段有不同表现低血糖的精细化分级，对于临床诊断低血糖，和处理低血糖事件能够提供更科学的依据,低血糖如何诊断,出现与低血浆葡萄糖浓度相符合的症状和（或）体征确切的低血浆葡萄糖浓度血浆葡萄糖浓度恢复后症状、体征迅速缓解,用于诊断治疗中糖尿病患者的低血糖症Wipple三联征,ADA, Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes, diabetes care, 2005,28(5):1245-1249,低血糖症状,肾上腺素
8、能性 神经低血糖性 其他震颤 头昏眼花 饥饿流汗 意识模糊 虚弱焦虑 疲倦 视物模糊 恶心 语言困难 暖和 注意力不集中 心悸 困倦 颤抖 ,神经低血糖症状性和自主性 行为性虚弱 头痛战栗 好争辩头昏眼花 攻击性注意力差 易激惹饥饿 淘气流汗 恶心意识模糊 梦魇视物模糊/复视 说话含糊不清 ,成人急性低血糖症状分类 儿童急性低血糖症状分类,Joslin,糖尿病学，P695-696,低血糖症状,发抖 心慌 乏力想睡 焦虑不安 饥饿,冷汗 视物不清 四肢无力 头疼 情绪不稳,急性低血糖症的临床分级,轻度 有症状，可自行处理，不影响生活中度 有症状，可自行处理，明显影响生活重度 经常（并非总是）无症
9、状，但病人由于认知受损不能自行处理（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度）1、需要他人帮助，但不需要肠外治疗2、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静脉注葡萄糖）3、合并昏迷或抽搐,Joslin,糖尿病学，P694,对早期低血糖警告症状的感觉-或反应受损无感知性低血糖使重度低血糖的危险增加了约十倍1DCCT实验中，有36%的重度低血糖发生前无任何预警症状2病程超过15年的患者中25%对低血糖的感知丧失1,无感知性低血糖症,1、Joslin, 糖尿病学，P697-6982、 Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control a
10、nd complications trial. The DCCT Research Group. Am J Med. 1991 Apr;90(4):450-9,可察觉受损无察觉,(Pedersen-Bjergaard et al, Diab Metab Res Rev 2004;20:479-486)P484,%患者,糖尿病病程(年),糖尿病病程与低血糖的感知水平,发生未察觉低血糖的机制,初始低血糖症发作时，葡萄糖转运体上调1低血糖相关的葡萄糖感应细胞凋亡2低血糖时糖皮质激素分泌增加可能是引起相关对抗低血糖反应功能失常的主要机制3,1、Joslin, 糖尿病学，P6992。Nancy C. T
11、kacs, et al. Presumed Apoptosis and Reduced Arcuate Nucleus Neuropeptide Y and Pro-Opiomelanocortin mRNA in Non-Coma Hypoglycemia. Diabetes. 2000, 49:820-8263、S.N. Davis, et al. Prevention of an Increase in Plasma Cortisol during Hypoglycemia Preserves Subsequent Counterregulatory Responses. J. Clin
12、. Invest. 1997,100(2): 429-438,糖尿病：低血糖的防御机制受损,糖尿病患者的胰岛素水平并不随葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰岛素或促泌剂）(非血糖依赖性地降低血糖）1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者丧失了低血糖时胰腺细胞胰高血糖素分泌的能力糖尿病患者在病情进展过程中发生肾上腺和自主神经系统的低血糖反应缺陷 （对低血糖的感知受损或对低血糖的感知阈值下调）生长激素和皮质醇缺陷也与低血糖发生相关,潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版)，P697,21,发生未察觉低血糖的机制,胰岛素治疗严格控制病情强化治疗,未察觉低血糖出现,低血糖症状逐步丧失,低血糖反复发生,高级
13、自主神经中枢功能低下,胰升糖素反应减弱,反调节反应受损,肾上腺素反应降低,晚期,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社.P421,早期,夜间低血糖通常无症状，可维持数小时而不惊醒患者，可以严重到引起惊厥和抽搐发作，甚至导致猝死DCCT研究中有55%的重度低血糖发生在夜间1夜间低血糖发生的机制可能是睡眠状态下低血糖引起的拮抗激素反应没有清醒状态下强2,夜间低血糖,1、Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial. The DCCT Research Group. Am J
14、Med. 1991 Apr;90(4):450-92、Jones TW, et al. Decreased epinephrine responses to hypoglycemia during sleep. N Engl J Med. 1998;338:1657-1662,低血糖症并发症,脑部并发症 脑部血流改变，脑组织水肿不留永久性损害 灰质部分细胞变性和点状坏死 大片脑组织坏死软化脑萎缩和痴呆，去皮质状态，甚至死亡（多为蓄意或恶意给与过量降糖药） 心脏并发症 心律加快或窦性心动过速，伴冠心病者可诱发心梗其他并发症 Somogyi现象,胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.
15、P256,黎明现象与Somogyi现象,胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖,胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖,10pm12am2am4am6am8am,正常血糖水平,血糖水平,黎明现象,苏木杰现象,自救立即进食含20-30g糖类食物,急性低血糖症的治疗,胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P257,院内抢救 肌注胰高血糖素1mg（儿童15g/kg），约10分钟起效。 50%葡萄糖40ml静注, 为防止低血糖再发，需继续静滴10%葡萄糖液维持。（氯磺苯脲或格列苯脲所导致的低血糖，补糖至少持续2-3天）,急性低血糖症的治疗,胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民
16、军医出版社.P257,急性低血糖症的治疗,刘新民主编，实用内分泌学，人民军医出版社.P1528-29,急性低血糖症治疗的注意事项,最理想的是给与葡萄糖片或含有葡萄糖的饮料，最好不用巧克力胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速；反复短期应用可能会失效；磺脲类药物引起的低血糖不宜用(可刺激胰岛素的分泌)；对空腹过久或酒精导致的低血糖可能无效磺脲类药物引起的低血糖症应该观察较长的时间血糖纠正后神志仍未恢复者，可能有脑水肿或脑血管病变，以及乙醇中毒,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社.P421Joslin,糖尿病学，P703,低血糖症的预防,重点在于普及糖尿病教育戒烟戒酒，保持每日基本的摄食量和活动量外
17、出时要随身携带糖果、饼干等食品，以便自救胰岛素、口服降糖药应从小剂量开始对老年人应放松血糖控制的标准检测肝肾功能必要时监测夜间血糖,胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P257,低血糖诊治流程,31,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013,引起低血糖症的药物,Joslin糖尿病学，P1195,大型回顾性研究中的严重低血糖症,研究项目 磺脲类品种 严重低血糖发生率,Tennessee Medicaid 所有磺脲类 1.23 格列本脲 1.66 格列吡嗪 0.88 甲苯磺丁脲 0.35VAMP研究数据库 所有磺脲类 1.77,（每100人年）,Joslin,糖尿病
18、学，P717,促泌剂中除了磺脲类有没有更好的选择可以避免低血糖风险，且不影响疗效？,口服降糖药的分类,中国2型糖尿病防治指南2010年版,研究目的,为更全面地提供瑞格列奈相对于其他口服降糖药物在中国T2DM患者中的相对疗效及安全性,纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.,研究方法,研究结果：瑞格列奈降低HbA1C优于磺脲类,纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,研究结果：瑞格列奈降低FPG优于磺脲类,纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.,磺脲类包括格列齐特、格
19、列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,研究结果：瑞格列奈降低PPG优于磺脲类,纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,研究结果：瑞格列奈低血糖发生率低于磺脲类,纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,研究结果：瑞格列奈体重降低优于磺脲类,纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.,磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,研究结论,结论：意义：是迄今为止第1篇在中国的综合性荟萃分析,纪立农等
20、.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.,瑞格列奈与磺脲类在作用机制上的差异,格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处：与细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞,潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,2007.718-719.,独特的药代动力学特点,瑞格列奈可模拟生理性胰岛素分泌快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答，改善早相快速代谢，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平,瑞格列奈药品说明书.2010年.,瑞格列奈更好模拟正常人生理胰岛素分泌,宁光等,中华内分泌代谢. 2005; 21(3): 206-210.
21、,瑞格列奈重度低血糖发生率比磺脲类减少60,对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析,Nattrass and Lauritzen. International Journal of Obesity. 2000. 24, Suppl 3, S21-31,小结,药物作用特点：瑞格列奈快速起效、快速代谢，模拟生理性胰岛素分泌，改善早相磺脲类药物起效慢、作用时间长，促进晚(II)相分泌为主药物疗效：瑞格列奈在降低HbA1C水平、改善FPG和PPG方面均优于磺脲类药物药物安全性：瑞格列奈代谢产物无降糖作用，8%经肾排泄，体内不易蓄积，低血糖风险低磺脲类药物大多经肾脏排泄，易致低血糖，尤其肾功能较差者和老年患者,谢 谢！,
