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1、部分省市药用辅料使用情况调研报告宋民宪1 ，夏军平21四川省食品药品监督管理局， 2四川大学华西药学院根据制定药用辅料管理办法的需要，国家食品药品监督管理局药品注册司对上海、北京、天津、江苏、广东、浙江、四川、黑龙江、河北、天津、陕西等11个省市550余家药品生产企业使用药用辅料的实际情况进行了调研。调查内容包括所使用药用辅料名称（中文、英文），标准收载情况（药典，局颁，地标，国外药典，食品标准，化妆品标准，化工标准，其他标准），用途（制剂中的作用），剂型，辅料生产企业，使用辅料的药品生产企业，是否获得药品生产批准文号等内容。获得调研数据3万余项，现将调研获得的数据分类统计、分析报告如下：1
2、基本情况11辅料标准及生产企业情况 11个省、市药品生产企业数量、产值、剂型占全国主要份额，因此具有代表性。550余家药品生产企业共使用辅料品种有510余种，其中有药用标准的占26.9，获得药品批准文号的有187种，占具有辅料药用标准总数的32；由具有药品生产许可证企业生产的辅料品种占19（包括自制自用，如注射用水），其余为化工厂（45）、食品生产企业（22）、其他（14）。12辅料分类情况 按照被调查企业对辅料在制剂中作用分类有66种，分别是：pH调节剂、螯合剂、包合剂、包衣剂、保护剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、病毒灭活剂、补剂、沉淀剂、成膜材料、调香剂、冻干用赋形剂、二氧化碳吸附剂、发泡
3、剂、芳香剂、防腐剂、赋形剂、干燥剂、固化剂、缓冲剂、缓控释材料、胶粘剂、矫味剂、抗氧剂、抗氧增效剂、抗粘着剂、空气置换剂、冷凝剂、膏剂基材、凝胶材料、抛光剂、抛射剂、溶剂、柔软剂、乳化剂、软膏基质、软胶囊材料、润滑剂、润湿剂、渗透促进剂、渗透压调节剂、栓剂基质、甜味剂、填充剂、丸心、稳定剂、吸附剂、吸收剂、稀释剂、消泡剂、絮凝剂、乙醇改性剂、硬膏基质、油墨、增稠剂、增溶剂、增塑剂、粘合剂、中药炮制辅料、助滤剂、助溶剂、助溶剂、助悬剂、着色剂。2 基本情况分析21 药用辅料标准 我国药用辅料标准数量少，标准项目不齐全，影响了管理和使用。我国制定公布的药用辅料标准占所使用的药用辅料不足30，远远不
4、能满足实际需要。对药用辅料分类有待进一步细化，中国药典2000年版按药用辅料用途将分为15类，其类别分别为：酸化剂、消沫剂、吸附剂、抗微生物防腐剂、抗氧剂、着色剂、软膏基质、甜味剂、矫味剂、溶剂、碱化剂、皮肤渗透促进剂、赋形剂、表面活性剂、药用辅料。而其他国家在管理中将辅料分为40余类，这样便于管理和使用，有的国家药用辅料标准中还规定了辅料的给药途径和使用限量、注意事项等。从调研情况分析，我国药品生产企业对药用辅料的分类仍然存在不适应实际需要的情况。预混辅料是近年来发展起来的一类新辅料，由于各预混辅料生产企业处方不同，其标准亦不相同，应该制定统一的原则，并允许存在一定差异。中药是我国独有的特殊
5、药品，中药制剂及炮制中使用辅料需要加以专项研究，如白酒、土（炮制中使用土炒）等。2 辅料生产企业行业的多样性 据调查，有的辅料是药品，生产企业已经按照GMP组织生产，并获得药品批准文号，如维生素C、人血白蛋白等；有的辅料是化工、食品企业生产，虽有药用标准但却没有药品批准文号，如蔗糖、氢氧化钠、盐酸等；有的药用辅料仍然是地方药品标准收载并为省级药品监督管理部门核发的批准文号。3 药用辅料使用管理 药品注册管理办法规定如变更已批准上市药品具有药用要求的辅料必须向国家食品药品监督管理局提出补充申请。但大多数情况是因辅料变更引起药品外观变化的提出补充申请，如改变片剂的包衣材料。化学药品制剂药品标准一般
6、没有标明辅料的品种和剂量，有的品种上市几十年，生产过程中辅料的使用存在不同程度的变化。药品注册管理办法对变更药品处方中已有药用要求的辅料要求的申报资料是：1）药品批准证明文件及其附件的复印件；2）证明性文件：? （1）申请人是药品生产企业的，应当提供药品生产许可证、营业执照、药品生产质量管理规范认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。? 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的营业执照复印件；? （2）对
7、于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。3）修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明（如有修改的应当提供）；4）修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改的应当提供）；5）药学研究资料；6）药品实样。药品注册管理办法规定变更已有药用要求的辅料申报资料要求比较简单，没有要求进行药理毒理研究和临床试验。需要明确的是辅料的“药用要求”是什么？是指国家药品标准收载的品种？还是新的辅料？或者其他情况。如果所变更的辅料已经在同类药品甚至同一药品中使用，仅
8、提供药学试验研究资料即可，如有可能影响药物的安全性或有效性则应该提供药理毒理研究资料甚至进行临床试验。3 关于辅料管理的建议31 基本原则 对部分辅料进行实施药品批准文号管理；部分辅料进行辅料标准认可管理。辅料标准申请者可以是辅料生产企业、药品生产企业、研究机构。增加辅料标准的项目，如分类、给药途径、使用限量等内容，以有利于药品注册和辅料注册以及使用的管理。2研究是管理的基础 鉴于大多数新辅料及其应用已经是药学、化工技术、制药设备等多学科的结合，辅料生产企业开始在制剂技术研究中起到越来越大的作用，因此在管理中应该注意这个特点。附1 接受调查的药品生产企业认为辅料在药品制剂中所起的作用pH调节剂
9、润湿剂缓控释材料病毒灭活剂螯合剂渗透促进剂胶粘剂补剂包合剂渗透压调节剂矫味剂沉淀剂包衣剂栓剂基质抗氧剂成膜材料保护剂甜味剂抗氧增效剂调香剂保湿剂填充剂抗粘着剂冻干用赋形剂崩解剂丸心空气置换剂二氧化碳吸附剂表面活性剂稳定剂冷凝剂发泡剂增稠剂吸附剂凝胶材料芳香剂增溶剂吸收剂抛光剂防腐剂增塑剂稀释剂助溶剂赋形剂粘合剂消泡剂助悬剂干燥剂中药炮制辅料絮凝剂着色剂膏剂基材助滤剂乙醇改性剂溶剂固化剂软胶囊材料硬膏基质柔软剂缓冲剂抛射剂油墨乳化剂润滑剂附2 接受调查的药品生产企业生产注射剂所使用的辅料2-苯氧乙醇活性炭（767）浓过氧化氢溶液溴化钾葡萄糖DL-苹果酸甲基纤维素（CM-450） 硼砂亚硫酸钠L半
10、胱氨酸甲硫氨酸硼酸亚硫酸氢钠L-半胱氨酸盐酸盐甲醛合次硫酸氢钠偏重亚硫酸钠烟酰胺L-甲硫氨酸甲醛溶液苹果酸盐酸L-精氨酸焦亚硫酸钠葡甲胺盐酸L-赖氨酸RRR-生育酚氢琥珀酸精氨酸葡萄糖盐酸半胱氨酸-丙内酯酒石酸葡萄糖酸钙盐酸赖氨酸-环糊精聚山梨酯20氢氧化钙乙醇氨丁三醇聚山梨酯80氢氧化钾乙醇胺苯酚聚维酮K30氢氧化铝乙二胺苯甲醇聚氧乙基代蓖麻油氢氧化钠乙二胺四乙酸苯甲醇,蛋白级聚氧乙烯基35蓖麻油巯基乙酸乙二胺四乙酸二钠苯甲酸钠聚乙二醇人血白蛋白乙二胺四乙酸钙钠冰醋酸聚乙二醇400乳酸乙酰半胱氨酸丙二醇聚乙烯醇乳糖右旋泛酸钠茶油磷酸三氯化铝右旋糖酐20醋酸磷酸二氢钾三氯叔丁醇右旋糖酐20溶液
11、醋酸铵磷酸二氢钠三羟甲基氨基甲烷右旋糖酐40醋酸钠磷酸钠山梨醇蔗糖大豆油磷酸氢二钾十八烷正丁醇大豆油（供注射用）磷酸氢二钠十二水合磷酸氢二钠注射用水氮气硫代硫酸钠十二烷基硫酸钠麦芽糖淀粉硫柳汞叔丁基-4-羟基茴香醚门冬氨酸对羟基苯甲酸丙酯硫脲水杨酸钠明胶对羟基苯甲酸甲酯硫酸顺丁二酸浓氨溶液二丁基羟基甲苯硫酸钾顺丁烯二酸无水乙醇二甲基甲酰胺硫酸镁司盘85稀盐酸二水合磷酸氢二钠硫酸钠（无水）羧甲基纤维素钠腺苷甘氨酸硫酸新霉素碳酸胍辛酸钠甘氨酰替甘氨酸硫酸鱼精蛋白碳酸钠无水枸橼酸甘露醇六水合氯化镁 碳酸氢钠无水磷酸氢二钠甘露醇注射液氯仿维生素C无水硫酸钠甘油氯化钙无水醋酸钠无水葡萄糖枸椽酸氯化钾无水
12、碳酸钠硅藻土枸橼酸钠氯化镁无水亚硫酸钠活性炭谷氨酸氯化钠氯化锌胱氨酸氯化钠注射液卵磷脂附表3 接受调查的药品生产企业所使用的辅料辅料名单苯扎氯胺碘酸钾00号石墨粉剂苯扎溴铵淀粉120# 汽油蓖麻油靛蓝120#溶剂油冰醋酸靛蓝洋红2-苯氧乙醇冰片丁基羟基茴香醚32218水溶性香精冰糖丁香油DL-酒石酸丙氨酸冬青油DL-苹果酸丙二醇对羟基苯甲酸丙酯FE3009芦荟丙酮对羟基苯甲酸丁酯 FE971110兰花玻璃酸钠对羟基苯甲酸甲酯GD-9022复合乳化剂玻璃纤维膜对羟基苯甲酸乙酯GD-9122复合乳化剂菠萝香精二丁基羟基甲苯IS-45防腐剂泊洛沙姆二甘醇乙基醚L半胱氨酸薄荷脑二甲硅油L-半胱氨酸盐酸
13、盐薄荷素油二甲基甲酰胺L-甲硫氨酸薄荷香精二甲基亚砜L-精氨酸部分预胶化淀粉二氯甲烷N，N二甲基乙酰胺菜籽油二水合磷酸氢二钠N-N油酰甲基牛磺酸钠苍耳烷胶二氧化硅N-甲基吡咯烷酮草莓香精二氧化钛RRR-生育酚氢琥珀酸茶油 二乙胺-丙内酯肠溶型丙烯酸树脂泛酸钙-环糊精橙皮酊防老剂D-50阿拉伯胶橙味香精55588/AP蜂蜡阿朴胡萝卜醛橙汁香精蜂蜜阿司帕坦虫白蜡氟里昂11桉叶油纯化水氟里昂12氨丁三醇醋酸氟利昂 12/114 (2:1)八角茴香油醋酸铵辅酶Q10巴西棕榈蜡醋酸镁复方氢氧化铝白凡士林醋酸钠复合蛋白糖白矾大豆油复合铝盐白酒大豆油（供注射用）富马酸白蜡单硬脂酸甘油脂富马酸硬脂酰钠白色虫胶
14、蛋白胨干姜白陶土蛋白糖甘氨酸苯酚氮气甘氨酰替甘氨酸苯甲醇地蜡甘草浸膏苯甲酸颠茄浸膏甘露醇苯甲酸钠碘化钾甘油甘油脂肪酸酯甲壳胺聚乙二醇4000橄榄油甲醛聚乙二醇600高聚物纤维复合药用干燥剂甲醛合次硫酸氢钠聚乙二醇6000高联聚维酮甲醛酪蛋白聚乙二醇8000高锰酸钾交联聚维酮聚乙二醇辛基苯基醚（曲拉通X-100）枸椽酸交联羧甲基纤维素钠聚乙二醇辛基醚 枸橼酸钠胶体二氧化硅聚乙烯醇谷氨酸焦糖聚异丁烯B10谷氨酸钠焦亚硫酸钠聚异丁烯B100胱氨酸酵母聚脂纤维膜广藿香油荆芥油咖啡因硅球精氨酸卡波姆1342硅酸L-酒石酸卡波姆934硅酸铝钠桔子香精卡波姆934P 硅藻土橘味颗粒卡伯姆940癸、辛酸脂肪醇
15、酯橘味香精84279/B抗氧剂264桂花香精橘子香精可可粉果绿聚丙烯酸钠可溶性淀粉海绵护圈聚丙烯酸树脂可压性淀粉海藻酸钠聚丙烯酸树脂空心胶囊黑加仑香精聚丙烯酸树脂孔雀香精黑色、白色油墨聚丙烯酸酯分散剂（30%）口服葡萄糖黑氧化铁（四氧化三铁）聚山梨酯20立德粉红丹聚山梨酯80亮氨酸红莓香精聚维酮K25亮蓝红糖聚维酮K30邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯红氧化铁聚维酮-K30D邻苯二甲酸二乙酯糊精聚维酮K90邻硝基苯甲醛花生油聚维酮-S630磷酸滑石粉聚维酮-XL10磷酸二氢钾环己烷聚氧乙基代蓖麻油磷酸二氢钠黄凡士林聚氧乙烯（20）鲸蜡醇醚磷酸钠黄酒聚氧乙烯（40）硬脂酸酯磷酸氢二钾黄色5号聚氧乙烯
16、(40) 氢化蓖麻油磷酸氢二钠黄色素聚氧乙烯（9）硬酯酸酯磷酸氢钙黄氧化铁聚氧乙烯基35蓖麻油硫代硫酸钠黄原胶聚氧乙烯脂肪醇醚(平平加)硫柳汞混合脂肪酸甘油酯聚乙二醇1000硫柳汞钠活性炭聚乙二醇1500硫脲肌酸酐聚乙二醇200硫酸己二酸聚乙二醇20000硫酸钙甲基纤维素聚乙二醇400硫酸钾硫酸镁葡萄糖苹果酸硫酸钠（无水）葡萄糖酸钙葡甲胺硫酸鱼精蛋白葡萄糖酸氯己定溶液三氯生六水合氯化镁 羌花型香精三氯叔丁醇露波焦油羟丙基淀粉三羟甲基氨基甲烷氯仿羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯三乙醇胺氯化钙羟丙基纤维素 LF山梨醇氯化钾羟丙甲纤维素2910/15cp山梨酸氯化钠羟丙甲纤维素60RT4000山梨酸钾氯
17、化锌羟丙甲纤维素E15山梨糖醇卵磷脂羟丙甲纤维素E50山嵛酸甘油酯麻油羟丙甲纤维素K15MCR麝香草酚麦淀粉羟丙甲纤维素K4M生梨香精麦麸羟丙甲纤维素酞酸酯湿法无纺布麦芽糊精羟乙基纤维素(Natros1 250MNF) 十八醇麦芽糖氢化蓖麻油十八烷基富马酸钠麦芽糖饴氢化棉籽油十八烷基葡萄糖苷没食子酸丙酯 氢化羊毛脂十二水合磷酸氢二钠没药氢氧化钡 十二烷基二甲基乙酸酯玫瑰香精氢氧化钙十二烷基磷酸酯钾盐门冬氨酸氢氧化钾十二烷基硫酸钠米蜡氢氧化铝十六醇棉布氢氧化铝(轻质)十六醇十八醇明胶氢氧化钠十六十八烷基脂肪醇醚奶精轻质无水硅酸石蜡奶油香精轻质液体石蜡石油醚南酒琼脂食醋尿囊素巯基乙酸食用粉末香精尿
18、素人血白蛋白食用植物油柠檬黄日落黄曙红柠檬香精溶剂油双面胶塑料片牛奶巧克力棕肉桂油水刺无纺布浓氨溶液乳化桔子香精水杨酸钠浓过氧化氢溶液乳精顺丁烯二酸糯米粉乳酸司班85 (动物来源)喷雾乳糖乳香司盘60硼砂三硅酸镁司盘80硼酸三花香精松香偏重亚硫酸钠三氯化铝羧甲淀粉纳苹果绿三氯甲烷 羧甲基纤维素钙碳酸钙(低铁)硝酸纤维膜橡胶碳酸钙（轻质药用）硬脂醇包衣剂名单（按批准文号计算共25种）碳酸胍硬脂酸包衣粉碳酸钠硬脂酸钙欧巴代碳酸氢钠硬脂酸镁欧巴代（胃溶型）糖精钠油氮酮欧巴代（肠溶型）桃胶油酸包衣天然橡胶右旋泛酸钙薄膜包衣预混剂甜菊甙右旋泛酸钠薄膜包衣预混剂(胃溶性)甜蜜素右旋糖酐20药用微丸丸芯脱氢
19、醋酸钠右旋糖酐40欧巴代微粉硅胶右旋糖酐70薄膜包衣剂(胃溶)微晶纤维素 PH 101诱惑红薄膜包衣材料微晶纤维素102玉米朊苏丽丝微晶纤维素301预胶化淀粉包衣粉微晶纤维素A300月桂氮草酮薄膜包衣预混剂微晶纤维素M80匀染剂-0肠溶性包衣粉维生素B2芸香浸膏胃溶型包衣粉维生素C皂土药用微丸丸芯维生素E樟脑胃溶型薄膜包衣预湿剂胃崩型丙烯酸树脂蔗糖药用薄膜包衣预混辅料无水枸橼酸蔗糖硬脂酸酯包衣粉（透明、肠溶）无水磷酸二氢钾正丁醇薄膜包衣辅料（胃溶型）无水葡萄糖支链淀粉药用薄膜衣预混辅料(胃溶型)无水乳糖脂肪醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸单酯二钠（增溶剂403）醇水肠溶包衣粉无水碳酸钠脂肪醇聚氧乙烯醚硫
20、酸钠药用薄膜包衣无水乙醇脂肪醇醚-25和硬脂醇优特奇L100西黄芪胶脂肪醇醚-6和硬脂醇西曲溴铵脂肪酸聚氧乙烯醚硫酸钠西土马哥1000 脂肪酸烷基醇酰胺吸收型淀粉重质碳酸镁稀盐酸重质液体石蜡纤维醋法酯注射用水苋菜红紫胶腺苷紫苏油香草香精紫氧化铁香橙香精棕榈酸 香蕉香精棕榈酸异丙酯香兰素棕氧化铁香料乳剂羧甲基纤维素钠日本辅料管理概述宋民宪，夏军平定义药用制剂辅料是指在药品制剂成型时，以保持其稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。新辅料定义：在药品中无使用先例，或虽有使用先例但给药途径不同，或使用量增大的辅料，作为新辅料管理。批准审查时须对该新辅料的品质、
21、安全性等进行审查。管理方式2.1 药用制剂辅料的生产：在生产上，日本药用制剂辅料大多由化工厂、食品加工厂或轻工企业生产，按相关标准检验合格后使用。2.2 新辅料的管理：日本药品注册审查中强调辅料不得影响制剂的使用剂量、疗效及制剂的检验，即是要求添加辅料制得的制剂能够使稳定性和溶解性良好，但若有导致药效不能充分发挥、或影响其安全性、或影响医药品的质量判断的情况时，仍不得使用。根据这种观点，对于医药辅料的评价，除辅料自身成分的特性外，还应包括对添加了该辅料的制剂的整体性的评价。申请含有新辅料的药品时，需提交有关该辅料的起源、开发情况综述、国外使用状况等资料，有关理化性质、规格及检验方法等资料，有关
22、稳定性的资料，有关毒性的资料。目前, 日本不对药用辅料本身的事前评价。也即是说，新辅料的审议，是在新辅料实际用于药品时，连同该新辅料对药品的有效性、安全性及品质的影响在内一同评价审查，不接受仅为单独获得新辅料的批准而提出的申请。3 辅料标准日本药用制剂辅料在标准制定上形式多样，除日本药局方（日本药典）收载有部分药用制剂辅料外，尚有专门的法定药用制剂辅料标准医药品添加物规格（收载药典以外的品种，简称“药添规x”，英文名简称“JPEx”，x为版本年号），该标准由日本厚生省医药安全局审查管理部门组织，国立医药品食品卫生研究所、东京医药品工业协会、大阪医药品协会、日本制药工业协会、日本医药品添加剂协会
23、及日本表面活性剂工业会等参与制订，每隔三年修订一次，根据药典修订情况及实际使用情况进行品种增减及内容修订。每个品种项下内容包括：来源、性状、确认试验（检查方法）、纯度试验、干燥失重、定量法（根据品种不同有的无此项）、贮存方法、用药途径（口服、外用、注射等）及其他随品种而异的特殊标准检查项。另外由日本医药品添加剂协会编辑出版有医药品添加物事典（药用制剂辅料手册），该手册全面记载了日本国内已经许可使用过的药用制剂辅料的成分名及其使用途径、最大使用量等，为制药厂家必备参考书，该手册的内容在判断是否按添加有新辅料申报药品时具有重要的参考意义。各品种项下内容包括：名称、英文名、别名、化学名、结构式及分子
24、量、参考文献（收载的标准出处及其他重要文献）、概要（外观性状及溶解特性、pH值）、参考规格（指含量及杂质检测指标）、储存方法、用途（制剂时可用作稳定剂、矫味剂等已有过使用先例的获批用途）、给药途径及最大使用剂量、商品名及生产厂家。由上可见美、日对辅料管理是针对性，重点在于辅料的给药途径，新辅料则强调在药品中是否有应用。另外日本行业协会在辅料的管理和使用中也起着十分重要的作用，在政府审批的辅料标准内容的基础上，增加了面对制药企业更多的有关信息, 这些做法值得借鉴。但是日本对辅料在药学中的作用认识的描述仍然不准确，如仍然认为辅料不得影响安全性或者制剂的检验，这与实际情况并不完全一致。如有的辅料能够
25、减轻制剂的副作用（注射剂中使用局部麻醉剂），有的辅料虽然影响制剂的检验，则可以通过建立新的检验方法加以解决。药用制剂辅料的管理摘译自日本医药品制造指针2001版（药事审查研究会制定）药用制剂辅料（日文汉字：医药品添加物）概要1、药用制剂辅料的定义 在药品制剂成型时，以保持稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质称之为药用制剂辅料。日本药局方制剂总则的制剂通则（3）项中有如下规定：“制剂时，除特别规定的物质外，为确保制剂保存过程中的性状及品质以及提高制剂的应用性，还可根据需要适当添加赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲液、矫味剂、助悬剂、乳化剂、芳香剂、助溶剂、着色
26、剂、粘稠剂等辅料。但这些辅料不得影响制剂的剂量，或影响制剂的疗效及制剂的检验。”就是要求添加辅料制得的制剂即使稳定性和溶解性良好，但若有导致药效不能充分发挥、或影响其安全性、或影响医药品的质量判断的情况时，仍不得使用这种辅料。根据这种观点，对于药用制剂辅料的评价，除辅料自身成分的特性外，还应当包括对添加了该辅料的制剂的整体性的评价。2、医药品添加物事典（药用制剂辅料手册）医药品添加物事典中收载了已有作为辅料使用先例，并已确认了其用途、用量等的药用制剂辅料的成分名，项下记载的内容在已获批准的药品中已经批准过。 二、制造（进口）医药品批准申请的注意事项1、添加的辅料系有效成分时一般来说，若是因制剂
27、技术上的需要而添加的成分作为辅料管理，若出于药理作用的需要而添加的成分则作为有效成分管理。在前一种情况（因制剂技术的需要）时，虽然辅料本身也具有药效活性，但只要使用量未达到该成分显示出药效的剂量时，仍作为辅料管理。虽然只能根据各种具体情况来判断，但当辅料的用量与药用量相近（日用量为日常用量下限的1/5以内为标准）时，作为有效成分管理。（出处：H 11.4.8医药审666文件名）另外，以有效成分作为辅料使用时，销售时不得暗示性标示这种成分的效果。2、添加的辅料无使用先例时关于辅料，必须对其在医药品中是否曾有过使用先例等内容进行调查，以充分明确其安全性。医药品添加物事典对判断辅料是否有使用先例，具
28、有重要的参考价值。医药品添加物事典中未收载者，由申请者进行调查。即使是相同的物质，常有以别名使用的情况，因此应先调查其是否作为别名被收载之后，与药品管理机构进行具体商谈。添加无使用先例的辅料、即使有使用先例但给药途径不同或使用量超过先例的用量时的辅料的申请，参考第三项“添加新辅料的管理”。3、对给药途径、剂型等有使用限制的辅料3.1依地酸（EDTA）盐3.1.1注射剂 除依地酸钙二钠及依地酸钠外，原则上不得使用。但对于不会长期连续使用的品种（如碘造影剂），需提供如下的资料，根据其结果予以处理。A、与安全性有关的资料B、有关使用该辅料的必要性的资料3.1.2口服制剂：除依地酸钙二钠以外，不使用为
29、宜。3.1.3外用剂型（不包括以提高吸收为目的的坐剂）：可以添加使用。3.2聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.2.1注射剂（肌肉注射、皮下注射、静脉注射） 不得使用。3.2.2口服剂、滴眼剂 可以使用。3.3五氯苯酚（PCP）口服制剂、外用制剂 不得使用。3.4硫脲 口服制剂、外用制剂、注射剂 不得使用。3.5汞化合物3.5.1氯化氨基汞 不得使用。3.5.2其他的汞化合物 口服制剂、注射剂 不得使用。外用制剂 除因制剂和安全性方面要求而必需，并有充足的理由不能用其他保存剂替的，原则上不得使用。3.6氯仿（S51.5.31 药发510）除不会直接用于人体的诊断用药品等以外，不得使用。4、用于药品的焦
30、油色素药品中使用的焦油色素，按厚生省公告的可用于药品等中的焦油色素的规定执行。（S 41.8.31 省令30，即日本厚生省令、公告）若药品成品的颜色是明确的，则不必标明是使用了该省令附表中收载的何种色素，可按下面记载例标示。申请书记载例“厚生省令规定之可用于医药品的焦油色素 附表（1）”但必须在申请书的“规格及检验方法”栏中明确标示该成品的色调。此外，食品添加剂公定书中也收载有食用色素，其中部分是与可用于药品的焦油色素相同的，但即使是使用食品添加剂公定书中的色素，其规格也应符合省令的规定，并按上例在申请书的成分分量栏中标明规格。注射剂中添加色素时，必须说明添加理由，仅以着色为目的时不得添加。5
31、、药品中使用的香料添加使用量在总重量的0.1%以下时，只需标明成分名为“香料”、使用量为“微量”即可，也不必明确规格和检验方法。关于“香料”，也有标明香型例如“香料（玫瑰香型）”的情况，但仅记为“香料”也可。当添加使用量超过总重量的0.1%时，除明确标明“成分名”和“用量”外，需同时明确规格与检验方法。（H 12.2.8 医药审39）6、预混辅料的管理预混辅料有时对生产作业或防止微生物污染等更为有利，若所用成分的规格、配合比例明确，且能确认其质量（检验方法，定量指标等），在批准申请时也可允许使用。 当预混香料的使用量在总量的0.5%以下，且该香料中所含的非日本药局方和医药品添加物规格收载品的其
32、他成分的含量在总量的0.1%以下时，只要在规格、检验方法中明确标示出成分名称、配合比例，也可使用。（H 11.4.8 医药审 39）三、添加新辅料的管理1、使用新辅料的制剂的批准申请的具体管理（新辅料的申请手续）在药品中无使用先例，或虽有使用先例但给药途径不同、使用量增大的辅料，作为新辅料管理，批准审查时须对该新辅料的品质、安全性等进行审查。（H 11.4.8 医药发481）申请含有新辅料的医药品时，需提交有关该辅料的起源、开发情况综述、国外使用状况等资料，有关理化性质、规格及检验方法等资料，有关稳定性的资料，有关毒性的资料。(H 11.4.8 医药审666)地方批准的品种也需由各地政府与当局
33、（国家）协商，进行同样的审查。另外，现阶段不开展对药用制剂辅料本身的事前评价。也即是说，新辅料的审议，是在新辅料实际用于医药品中时，连同该新辅料对医药品的有效性、安全性及品质的影响在内一同评价审查，不接受仅为单独获得新辅料的批准而提出的申请。注意事项：具体管理方法如下：（1）作为内服、外用添加的辅料，即使有用于食品、化妆品的先例，但若无用于医药品的先例，则仍作为新辅料管理。（2）在外国有使用的情况，但国内无使用者，作为新辅料管理。（3）不符合日本药局方的医药品用塑料容器检验标准的新材料制成的容器，作为新辅料管理。（4）添加有新辅料的药品在申请时，需在备考栏内注明“含有新辅料”。2、附件资料申请
34、时，原则上要求提供下列的有关新辅料的资料。（H 11.4.8 医药审666）有关起源及研发经历（情况）、国外使用状况等的资料；物理化学性质及规格、检验方法等的资料；有关稳定性的资料；有关毒性的资料。（1）于辅料的资料，现在虽然并不要求公司全部都进行试验，但需尽可能收集和提供有关该辅料的情报资料（包括国外的文献、综述等）。（2）关稳定性的资料，若有合理的理由，也可以用表明该辅料在（添加了该辅料的）制剂中的稳定性的资料替代（不一定非用辅料本身的稳定性资料）。（3）关于毒性资料，若系可信任的实验结果，可使用已公开发表的文献。（4）关于毒性资料，原则上要求提供一次给药毒性、反复多次给药毒性、生殖毒性、
35、遗传毒性的资料，但若有正当的理由，部分资料可以省略。（5）据所申请医药品的性质，需准备“被认为对评价该辅料的安全性有用的资料”。例如：外用的新辅料，除上述资料（经皮给药）外，还需有关局部刺激的资料（皮肤一次给药刺激、累积给药刺激、眼粘膜刺激、国内进行的人结核菌素（皮肤）粘贴试验）。（6）若是新的安全性试验，应符合GLP要求。3、资料的总结方法（1）个别审议品种概要表（2）含有该辅料的制品的批准申请书（复印）（3）概要（有关新辅料的概要）对研发过程（添加的理由、取得的效果）、规格、稳定性、安全性等分别记叙。（4）资料目录（有关新辅料的资料一览表）（5）资料（有关新辅料的资料）上述（1）（5）的资
36、料的分数根据审查中心的指示确定。最终审查结束后，提供1部（由试验实施者签名的）原件汇总资料，其中包括在审查过程中要求追加的答复书及资料。（注：新药、含有新辅料的药品由厚生省审批，其他已有上市产品的生产由各都道府县卫生管理部门审批）中药注射剂开发中药剂辅料的选用The application of pharmaceutical necessities in R&D of the Chinese traditional drugs injecton罗明生Luo Mingsheng四川乐山三民药物科技开发有限公司，四川乐山 614000 中药注射剂是指由中药、天然药物（植物药、动物药、矿物药）经提取
37、纯化，制成供注射给药的现代制剂，可以是单方（单味药）和复方注射剂，也可以是有效部位注射剂。中药注射剂包括小针剂（一般每支220ml）、大输液（一般每瓶50100ml）、冻干粉针剂（一般每瓶0.20.5g）。中药注射剂的优点是生物利用度高、起效快，适用于急重症病人。虽然中药注射剂是一种好剂型、好制剂，但由于中药成分复杂，要研制成功实属不易。中药注射剂最常出现的问题是杂质（蛋白质、鞣质、树脂等）不合格，产生混浊或沉淀，溶液颜色加深等等。出现这些问题的主要原因或是提取、纯化工艺不当或是成型工艺不当，而提取、纯化工艺或成型工艺都与药剂辅料的选用有直接的关系。药剂辅料选用不当不但不能将中药中有效成分提取
38、出来，也难以将杂质（如蛋白质、鞣质、树脂等无效成分）除尽，在成型工艺中，辅料选用不当也会引起注射液混浊、沉淀或氧化变色等。因此，在中药注射剂的研发中，药剂辅料的选用特别重要。1 中药提取、分离纯化辅料的选用开发中药注射剂药剂辅料的选用与开发化学药品注射剂辅料的选用差别较大，开发中药注射剂使用的辅料有自己的特点，首先要选择适宜的溶剂提取有效成分或有效部位，然后要选用适宜的辅料和工艺进行分离纯化，得到较纯的提取物（中间体），最后才选用适宜的辅料和工艺成型。因此，开发中药注射剂辅料的选用侧重于中药提取、分离纯化时辅料的选用，涉及溶剂、浸出辅助剂，絮凝澄清剂、吸附剂、抗氧剂及抗氧增效剂等的选用。中药成
39、型工艺辅料的选用与化学药品注射剂基本相同，涉及溶剂、助溶剂与增溶剂、抗氧剂与抗氧增效剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等类辅料的选用。1.1 溶剂类辅料的选用中药注射剂使用的溶剂分为水及非水两大类，研发中药注射剂使用的溶剂可分为中药材有效成分或有效部位提取和分离纯化工艺以及成型工艺使用的溶剂。中药成型工艺使用的溶剂与化学药品注射剂使用的溶剂基本相同，如注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇、甲醛缩甘油、四氢糠醛聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、植物油等，但最常用的是注射用水，其次是乙醇、甘油、丙二醇
40、及其复合溶剂。在中药注射剂的研制中，中药材中有效成分或有效部位的提取、分离纯化工艺使用的溶剂有其特殊性。中药提取水溶性有效成分或有效部位，一般使用常水，少数情况使用纯水，难溶或水溶性差的有效成分或有效部位，一般使用不同浓度的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚等三类或四类溶剂，尽可能不用毒性大的苯、氯仿、甲醇、环己烷、正己烷等一类和二类溶剂。对粗提物进行分离纯化，亦应遵循上述原则。如中药材或粗提取有必要进行脱脂处理时，则应选用石油醚、乙醚、丙酮等三类和四类溶剂，而不应选用环己烷、正己烷、氯仿等毒性大的二类溶剂，否则，中药注射剂应建立残留量限度检查标准，带来很多麻烦。现就中药几大类活性成分的提取、
41、分离纯化辅料的选用简述如下。1.1.1含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用苷类（Glycosides）有效成分按苷元的化学结构可分为香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黄酮苷、吲哚苷等多种，其亲水性随苷元化学结构、所接糖的种类和数目有较显著的区别，但大多数苷类亲水性强，可用水提取，也可用不同浓度的乙醇提取。用水或不同浓度的乙醇提取要进行实地的筛选试验，不仅要考虑提取率，还要考虑有利于下一步的分离纯化，同时还要考虑药材中除苷类有效成分外的其他有效成分，所选用的提取溶剂应将其他有效成分一并提出。如我公司研制含人参药材的注射剂和含黄芪药材的注射剂，尽管两种药材均含苷类，人参含人参皂苷类，黄芪含黄芪皂苷
42、类，经筛选试验，人参采用75%乙醇回流提取3次，不但提取率在90%以上，为下一步水沉结合仲丁醇萃取分离纯化提供了方便，使得到的人参皂苷提取物（中间体）含量高，药渣再用水提取人参多糖，经浓缩后醇沉并结合聚酰胺柱分离纯化，人参多糖不但收得率高，为药材量的56%，而且纯度高，含量可达70%以上，外观性状为白色或类白色。如果人参采用水提取，提取率仅能达到70%左右，而且在醇沉分离纯化时，当人参多糖等成分沉淀时，包裹不少皂苷，所得人参多糖纯度较低，含量仅为60%左右，色泽较深，为黄色或浅黄色，由于中间体色泽深，制的注射液色泽也较深。黄芪用水提取，比用乙醇提取为佳。黄芪采用水煎煮3次，乙醇回流提取3次，以
43、黄芪甲苷含量为考察依据，提取率均可达到70%以上，但水提醇沉时甲苷损失小，经3次醇沉分离纯化得黄芪苷提取物（中间体）纯度高，制成的注射液非常澄明，久置不会产生沉淀，而醇提水沉时不但甲苷损失大，而且难以将脂溶性成分除尽，所得黄芪苷提取物（中间体）纯度低，制成的注射液放置后会产生沉淀；同时，黄芪采用水提醇沉分离纯化，不但可同时将黄芪皂苷类、黄芪黄酮类和多糖有效成分一并提出，经醇沉可将多糖与前述两类有效成分分离，有利于后续的纯化，而且缩短了工艺时间，降低了物耗，降低了成本。又如我公司开发含红景天药材的注射剂，红景天的主要有效成分为红景天苷和红景天黄酮，提取工艺与人参和黄芪的工艺则完全不同。经筛选试验
44、，如用乙醇回流提取，得提取液固形物很高，脂溶性成分多，难以采用醇提水沉进行分离纯化，所得红景天苷提取物（中间体）纯度低，用此中间体制成的注射液，不但达不到检测指标成分占总固体的25%，而且放置后会产生沉淀；采用水提醇沉分离纯化，虽然能将红景天苷有效成分提出，但提取率低，仅在60%左右，而且醇沉分离纯化困难，部分脂溶性成分难以除去，所得红景天苷提取物纯度低，作成的注射液与醇提水沉法相似，不符合要求。经筛选，我公司采用石油醚脱脂，用50%乙醇渗漉，提取率可达90%以上，渗漉液回收乙醇后，再经水沉、仲丁醇萃取以及酸碱处理等分离纯化工艺，可将红景天苷提取物（中间体）的纯度大大提高，红景天苷等有效成分的
45、含量可达25%以上，制成的注射液久置不会变色或沉淀。以上实例表明，三种不同药材虽然均含苷类有效成分，但不能采用同一的溶剂和工艺提取，应进行筛选试验，采用适宜的溶剂和工艺提取，采用适宜的分离纯化工艺，使所得提取物（中间体）最大限度地保留有效成分，尽可能除去蛋白质，鞣质、树脂等无效成分，尽可能提高中间体的纯度，为注射剂的成型工艺奠定可靠的基础。1.1.2 含黄酮类有效成分药材、提取、分离纯化辅料的选用黄酮类化合物（Flavonoides）的基本母核可认为是无苯基色原酮，有的具有良好的心脑血管药理活性，有的具有抗菌消炎作用，有的具有保肝作用。一般讲，游离苷元难溶或不溶于水，易溶于乙醇，因此，常用不同
46、浓度的乙醇提取，黄酮苷类一般可溶于水也可溶于醇，可用水或不同浓度的乙醇提取，用水煎煮提取，亦将蛋白质、糖类等水溶性杂质一同提出，常用醇沉法、丁醇萃取法、聚酰胺柱层析法进行分离纯化；用乙醇回流提取，亦将树脂、蜡质、叶绿素、植物甾醇等脂溶性杂质提出，常用水沉法、碱溶酸沉法、丁醇萃取法、聚酰胺吸附层析法、交联PVP吸附层析法等分离纯化。上述是一般情况，对某一含黄酮的具体药材而言，应根据所含黄酮的水溶性及其含量的多少，除黄酮外的其有效部分及其性质、所含蛋白质、鞣质、树脂等杂质的情况以及药材所属植物部位不同（全草、根、茎、叶）等具体情况设计出不同的溶剂提取和不同的分离纯化工艺，经筛选试验，最终才能获得适宜的溶剂提取工艺和分离纯化工艺。例如，我公司开发含银杏叶、淫
