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1、促泌剂的过去、现在与将来,磺脲的研发及诺和龙的应运而生,符合中国国情的治疗模式探讨：,故事从1942年开始,促泌剂的发展历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,1942 法国故事,1954 德国故事,Joslin糖尿病学第14版,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次商业应用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,1、Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-48272、Joslin糖尿病学第14版,第一代磺脲的发现,Joslin糖尿病学第14版P715,第二
2、代磺脲的产生及改进,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版,二代磺脲的特点与共性,第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率2，以及为避免低血糖的加餐引起体重增加,*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期,磺脲的结构共性导致无法克服的问题,甲苯磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,格列本脲,磺脲基团与SUR1结合慢，解离慢没有直接改善早相的作用低血糖发生率高,快速结合快速解离降糖能力强改善早相低血糖发生率低,慢速结合慢速解离良好降糖作用不直接改善早相低血糖发生率
3、高,快速结合快速解离降糖能力弱改善早相低血糖发生率低,诺和龙的研发传奇（1976-1985）,氯茴苯酸,磺脲,非磺脲促泌剂,=,被动,主动的研发,=,与SUR1快速结合快速解离,磺脲类促泌剂,通过磺脲基团与SUR1结合起作用,与SUR1快速结合快速解离,瑞格列奈,诺和龙独特结构带来高亲和力,Diabetes 47:345351, 1998; J.F.,*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点， 2个位点有2个Kd值。诺和龙结合1个位点,促泌剂,诺和龙,格列美脲*,格列吡嗪,格列苯脲,格列齐特,Kd(nM),0.40.09,6.10.03173,0.1-1100-400,25550,6
4、00,*,B细胞上的磺脲受体,起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期： 1小时4-6小时被清除8经肾排出,诺和龙与SUR1的高亲和力决定快速起效 直接改善早相分泌,Schmitz O, et al. Diabetes Care 2002;25(2):342-6,瑞格列奈-模拟生理性胰岛素分泌,胰岛素,诺和龙促泌模式更接近健康人.促泌峰值30-90min,维持4-6h.,诺和龙更接近健康人胰岛素分泌模式图,KikuchiM.Diabet Med 1996;13(9 Suppl 6):S151-5,诺和龙是高效率的降糖药物,诺和龙与格列本脲、格列美脲相比，达到相当的降糖效果时诺和龙用量最小,1
5、、SFDA药品说明书,剂量（mg/kg）,0.003,0.01,0.03,0.10,0.30,1.00,3.00,10.00,格列美脲,格列苯脲,ED50：半数有效量,诺和龙全面控制血糖,1 Sheehan MT.et al. Clinical Medicine 7(5):319-335,诺和龙刺激胰岛素分泌与血糖浓度相关,W Aldhahi, et al. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 45534557,健康人低血糖的标准为小于 2.8mmol/L,诺 和 龙,来自Joslin糖尿病中心的试验,诺和龙血糖高时促泌，血糖水平低时不再促泌,诺和龙比磺脲类药物的
6、低血糖发生率减少74%,基于4组1年比较的Meta 分析, 双盲研究,* 诺和龙 vs. 磺脲类:p0.03,*,Smedegaard J. Diabetes 2000;49(Suppl. 1):A131.,诺和龙 与二代磺脲比较,回顾历史，理想的促泌剂应该具备,Joslin糖尿病学（第十四版，715页）,能够恢复早相分泌,增加足够的胰岛素分泌,只在高血糖时刺激胰岛素的分泌,促泌剂占口服降糖药市场份额最大,来源于08年Q4中国 IMS数据：各类口服降糖药市场份额,中国指南将列奈类药物作为符合中国国情的一线用药,中国2型糖尿病防治指南2007年版,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择：,指南越来越关
7、注降PPG,2001年ADA,2007年IDF餐后血糖管理,2003年ACE/AACE,2003年ADA,开始提及PPG,PPG10mmol/L,PPG7.8mmol/L,进一步强调PPG重要性,餐后血糖是心血管独立危险因素,Whitehall研究 (Fuller et al. 1983)赫尔辛基警察研究 (Balkau et al. 1998)巴黎前瞻性研究 (Eschwege et al. 1985)Tecumseh社区健康研究 (Butler et al. 1985)Honolulu心脏研究 (Donahue et al. 1987),糖尿病干预研究 (DIS) (Hanefeld et
8、 al. 1991)Islington糖尿病研究 (Jackson et al. 1992)DECODE (DECODE Study Group 1999),H.J Woerle et al./Diabetes Research and Clinical Pracice 77(2007) 280-285,贡献(%),HbA1cSixtiles,Relative contribution of postprandial Glycemia over HbA1c sixtiles.,*=p0.05vs bA1c6.2%,A1C8%的患者以PPG贡献为主,HbA1C9%时PPG贡献率达50-90%,I
9、DF制定专业的PPG管理指南,同时针对PPG和FPG的降糖是重要的血糖达标策略期望HbA1C7%时针对PPG进行治疗与低血糖的风险增加不相关；然而仅仅针对FPG进行治疗往往会增加低血糖的风险HbA1C接近达标时，降低PPG对降低HbA1c 的效果是降低FPG的两倍餐后血糖是心血管独立危险因素,血糖记忆效应？UKPDS后续研究,在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异,N Engl J Med,2008;359:1577-89,血糖存在记忆效应,1997年研究结束时强化治疗组与常规治疗组A1c分别为7.0%和7.9%，心梗和死亡率的差异没有达到统计学差异。随访10年后，Hb
10、A1c与常规治疗组已无显著差异，但任何糖尿病相关终点、心肌梗死和全因死亡率均显著降低。,心梗,事件数 传统治疗组 186 212 239 271 296 319 SU-胰岛素组 387 450 513 573 636 678,降低16%,P=0.052,P=0.01,全因死亡,事件数传统治疗组 213 267 330 400 460 537 SU-胰岛素组 489 610 737 868 1028 1163,降低6%,P=0.44,P=0.006,降低15%,降低13%,N Engl J Med,2008;359:1577-89,VADT：血糖“记忆效应” 的累积,TIME（years sin
11、ce diagnosis）,并发症的推动力量,建立代谢记忆效应,VADT,循证医学的结果提示：促泌剂的核心用药地位无可替代 血糖控制要趁早，在“代谢记忆”形成之前强化降糖长期坚持达标同时关注FPG和PPG，尤其是PPG与心血管病变、死亡等更为密切,思考,10,20,30,40,胰岛素原(pmo1/l),0,A,B,C,D,空腹胰岛素原,PI/I,*,10,20,30,40,0,分组,P1/I(%),胰岛素AUC,AIR,A,B,C,D,*,*,分组,李延兵等，中华医学杂志2006；86（36）：253741,新诊断T2DM患者特点:早相分泌缺失，胰岛素分泌不足,A：FPG6.1mmol/L(n
12、=48), B: 7mmol/LFPG9mmol/L(n=125),C: 9mmol/L FPG11.1mmol/L(n=130), D: FPG11.1mmol/L(n=97).,新诊断T2DM 352例，未接受任何降糖药物治疗；正常对照48例,中国新诊断2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主,中国孤立PPG升高的新诊断患者占一半左右（49%）,Jia WP, et al. Dibetologia 2007;50(2):286-92,中国T2DM患者的另一特点：分泌不足是主要表现,中国T2DM的胰岛功能可能更差（提示中国人胰岛素分泌不足是主要表现）,我国T2DM患者的平均BMI在24kg/m2左右
13、， 而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30 kg/m2,中国2型糖尿病防治指南（2007）,诺和龙直接改善1相（早相）分泌优于磺脲类,IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）,0,5,10,15,20,25,30,35,40,格列吡嗪 5mg,瑞格列奈0.5mg,格列吡嗪控释片 5mg,格列本脲 2.5mg,安慰剂,糖尿病患者服用诺和龙后，平均胰岛素1相分泌水平（AUC0-19min）达到了（21.999.80）mUL-1min,健康组服用后为（23.215.33） mUL-1min。前者稍低于后者，但两者差异无统计学意义（P0.05）,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期2
14、06-210页,2型糖尿病,诺和龙比格列美脲更好控制PPG控制FPG相当,Derosa G et al. Clin ther 2003;25:472-84,HbA1c,*,PPG,FPG,-2.1,-2.2,-2.6,-1.1,-1.2,-1.1,诺和龙2.5mg/d,格列美脲3mg qd,随机、双盲，单中心研究，2型糖尿病患者124例，治疗52周筛查期后HbAlc 7.0%者随机分入诺和龙或格列美脲组,*p0.05,%,7,8,9,10,11,12,13,14,FPG（mmol/L）,诺和龙有效降低病程较短患者FPG,Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc D
15、rug2007;7(5):319-335,FPG较基线下降：1.8-3.9mmol/L,Manzella 2005n=16人,16周1mg, bid,Moses 2001n=408人,20周0.5-1mg, bid-qid,Rosenstock 2004n=150人,16周0.5-4mg, tid,Van Gaal et al.n=25人, 10周53.8%1-2mg tid 38.4% 4mg tid,*p0.05 vs基线,诺和龙控制HbA1C与磺脲类相当，PPG更佳,Lebovitz HE, Med Clin N Am 2004; 88 : 847863,诺和龙安全性、耐受性良好,肾脏安
16、全性良好（FDA / EMEA / SFDA批准无任何肾脏禁忌症）,对增加体重影响小（低血糖相关进食+不形成高胰岛素血症）,老年安全性高（短效、低血糖少、高肾脏安全性等）,诺和龙在新诊断T2DM中的地位,（胰岛素分泌相对不足）,B细胞功能下降,胰岛素分泌质量下降,PPG先于FPG升高,早相胰岛素分泌缺失,诺和龙的高安全性,Monnier L,et al.Diabetes Care30:263-269,2007,病程较短的患者FPG接近正常水平,PPG（mmol/L）,诺和龙有效降低PPG,Landgraf 1999n=195人14周0.5-4mg,tid,Esposito 2004n=175人
17、52周0.5-4mg, tid,LI 2007n=230人12周1mg, tid,Landgraf 2000n=5985人7周,Tankova 2003n=46人,8周0.5-2mg+饮食或二甲双胍,Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug2007;7(5):319-335,PPG较基线下降值：3.7-7.2mmol/L,-7.2,-3.9,-4.0,-3.7,-4.7,如果患者A1c8%(经过饮食及运动干预),诺和龙更符合生理促泌，改善新诊断患者早相缺陷,诺和龙全面控制血糖疗效强，控制PPG更优,诺和龙安全性高（肾功能，体重，低血糖等），具有剂量依赖性
18、,进餐服药，不进餐不服药方式增加治疗的灵活性,诺和龙单药应用剂量推荐,1、Schmitz O,et al.Diabetes care 2002 :25(2):34262、Van Gaal LF,et al. Diabetes Res Clin Pract 2001:53(3):14183、Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2004:27(6):1265704、Jovanovic L, et al. Journal of Clinical pharmacology 2000;40(1):4957,0.5-1mg/每餐前,Monnier L,et al.Diab
19、etes Care30:263-269,2007,当糖化8时，FPG、PPG同时升高,Fasting(nocturnal period),Breakfast,postprandial(daytime period),Morning period,糖尿病病程(年),11.5,10.0,8.4,4.4,0.7,A1C9%,A1C 8-9%,A1C7-8%,A1C 6.5-7%,A1C6.5%,当糖化8时，FPG显著升高,n130 T2DM,病程较长的患者PPG/FPG同时升高,单一OHA降低HbA1c能力局限,Sheehan MT.et al. Clinical Medicine 1(3): 18
20、9-200,100tid,阿卡波糖,120tid,4tid,诺和龙,45qd,匹格列酮,1.0-1.5,8qd,4bid,罗格列酮,2000qd,格华止,850tid,二甲双胍,8qd,格列美脲,20qd,格列吡嗪控释片,20bid,格列吡嗪,1.5-2.0,10bid,格列本脲,最大剂量(mg),0.5-1.0,那格列奈,降低HbA1c幅度,药物,L.F.Van Gaal,et al.Diabetologia (2004) 46:M44M50,OHA联合方案应该兼顾FPG/PPG,微血管病变风险,大血管病变风险,改善胰岛分泌功能,增加胰岛素敏感性,针对发病机制，联合治疗方案应兼顾“胰岛素分泌
21、障碍”和“作用障碍”,诺和龙+二甲双胍研究背景,Robert Moses et al.diabetes care 1999;22.119-124,Robert Moses et al.diabetes care 1999;22.119-124,经二甲双胍（1-3g/d）单药治疗6个月疗效不佳的人群n=83 T2DM,诺和龙与双胍联用具有协同作用并降低不良反应率,胃肠道不良反应发生率(%),29.6,18.5,联用较双胍单用降低38%,“诺和龙+二甲双胍”提高胰岛素敏感性35%,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,P=0.033,促泌剂联合治疗方案在未来的推出：,诺和龙+二甲双胍=REPAGMET已在08年6月24日经FDA批准上市,促泌剂的未来,未来的药物,减少肝糖输出,GLP-1 激动剂 DPP-4 抑制剂,SGLT-2 抑制剂,增加肾脏葡萄糖排泄,延缓碳水化合物的吸收,GLP-1 激动剂 DPP-4 抑制剂,补充或刺激胰岛素分泌胰岛素,GLP-1 激动剂 DPP-4 抑制剂,降低高血糖,新药还需要时间和实践的历练,1、2、3期临床一共会经历多少病人？诺和龙中国上市至今累积了超过100万病人年的应用经验,30,200,300,研究要求最低人数,总结,谢谢,
