大环内酯类氨基苷类课件.pptx

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1、【目的要求】,1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作用及应用、不良反应；2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌特点；3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用；4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。,1,【目的要求】 1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作用及应,大环内酯类抗生素,疗效肯定，无严重不良反应，常用作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选药，及对-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。,2,大环内酯类抗生素 疗效肯定，无严重不良反应，常用作G,第一代：天然产品 包括红霉素及所有16元环药物 难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳定，生物利用度低，胃肠道反应多。第二代：半合成产品 克拉霉素、罗红霉素、

2、阿奇霉素等 提高对酸稳定性，延长半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒性低，不良反应少。第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素） 泰利霉素等 抗菌谱广，耐药性改善，抗菌活性增强。,不引起MLS耐药,3,第一代：天然产品不引起MLS耐药3,共同特点,抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s亚基结合，抑制蛋白质合成各药间有不完全交叉耐药碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度高于血药浓度不易透过血脑屏障主要经胆汁排泄，进行肝肠循环毒性低微,4,共同特点抗菌谱较广（与青霉素比），

3、为抑菌药，与核蛋白体50s,大环内酯类抗菌谱,1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等2.部分G- 脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌3.厌氧球菌4.非典型病原体 军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌 对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。,5,大环内酯类抗菌谱1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉杆,作用机制,作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA位移，从而抑制菌体蛋白合成。 是一种快速抑菌药。 自1952年红霉素问世以来，已有100多种，其中进入临床的有2030种，根据其来源和药动学规律可分为三代。,6,作用机制作用于细菌核蛋白体50s

4、亚基,阻断mRNA位移，从而,14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合，促使肽酰基tRNA从核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无影响,不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基 的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。,作用机制,7,14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位；不可逆地结合到细菌,耐药机制,产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶靶位结构改变 核蛋白体药物结合部位甲基化摄入减少、外排增多 膜成分改变，药物进入菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生能量依赖的主动外排系统，使14、15元环大环内酯类耐药。,8

5、,耐药机制产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙,红霉素erythromycin,主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。,代表药,链霉菌培养液中提取获得,9,红霉素erythromycin主要用于治疗耐青霉素的金葡菌,体内过程 可被胃酸迅速破坏，主要在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。 不良反应 胃肠道反应，静注可发生静脉

6、炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。,红霉素erythromycin,10,体内过程 可被胃酸迅速破坏，主要在小肠上部吸收，多,乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。,常用制剂,11,乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖常用制剂11,第二代大环内酯类,克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗

7、他霉素（rokitamycin）,12,第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin） 1,特点（与第一代大环内酯类相比）,1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 2.血药浓度及组织浓度高； 3.半衰期延长； 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少,13,特点（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高,克拉霉素clarithromycin,特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血

8、中浓度；不良反应轻于红霉素。首过效应明显，生物利用度低。,14,克拉霉素clarithromycin特点：抗菌活性强于红霉,阿奇霉素azithromycin,抗菌谱 红霉素，增加了对G-菌的作用，且强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10100倍；半衰期是大环内酯类中最长者，每天用药1次即可；不良反应轻。,唯一15元环,15,阿奇霉素azithromycin抗菌谱 红霉素，增加了对,泰利霉素,全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药物。泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日首次在

9、德国上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二年销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利霉素在美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗生素的交叉耐药性。,16,泰利霉素全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为,泰利霉素,据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市场销售额为2.74亿美元，2005年同比上一年增长了30.29%，达到3.57亿美元。但是，随着临床范围的扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭的症状，美国FDA对泰利霉素可能导致的罕见却严重

10、的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应。从而使泰利霉素市场愿景夭折。,17,泰利霉素 据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市场销,喹红霉素,喹红霉素是由在研的大环内酯类抗生素衍生而来的酮内酯类另一个新药。喹红霉素最初由美国雅培公司研制开发，在日本的开发和市场权则由日本大正公司 (Taisho) 和日本雅培公司Dainabot联合拥有。喹红霉素的适应症为社区获得性肺炎和呼吸道感染。喹红霉素的新药申请于2007年初提交美国FDA，并于2008年12月获得的上市批准。,18,喹红霉素喹红霉素是由在研的

11、大环内酯类抗生素衍生而来的酮内酯类,临床应用,1.抗感染治疗是下列感染的首选药：军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼衣原体所致的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、弯曲杆菌所致的败血症或肠炎。,19,临床应用1.抗感染治疗19,2.非抗感染治疗临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。MA的应用范围大为拓展。,临床应用,20,2.非抗感染治疗临床应用20,大环内酯类抗生素非抗感染作用,抗恶性肿瘤 红霉素在体内可与阿糖胞苷、放线菌素D、高三尖杉酯碱、柔红霉素等竞争与P糖蛋白结合，抑制上述药物在肿瘤细胞的主动排出，使之高浓度聚集于恶变部位，增强抗癌作用，并逆转某些

12、恶性肿瘤的耐药性。,化疗+红霉素0.1g/d ivdrip（化疗前2h及化疗后12d各1次）治疗晚期乳癌，有效率从单纯化疗的28.6%升至67.9%。,21,大环内酯类抗生素非抗感染作用抗恶性肿瘤化疗+红霉素0.1g/,大环内酯类抗生素非抗感染作用,化学粘连 红霉素局部给药烧灼浆膜，引起组织充血水肿、渗出等无菌性炎症，进而阻碍各种病理性积液的产生，还可促进纤维粘连，导致囊腔闭塞。,用法 将乳酸红霉素粉溶解并静置68h，加入50葡萄糖80ml、利多卡因200mg，于抽净胸水后注入胸膜腔，qd，连用23次，改为57日一次。,22,大环内酯类抗生素非抗感染作用化学粘连用法22,大环内酯类抗生素非抗感

13、染作用,免疫抑制1970年Munoz最早发现红霉素对免疫系统的影响。1984年成功地从链霉菌发酵液中提取出专一性MA免疫抑制剂 他克莫司，此后又开发出一系列同类药物。本类药不但能有效防止器官排异反应，还可逆转对环孢素耐药的排斥反应，已广泛应用于心、肝、肾、肺的移植中。,23,大环内酯类抗生素非抗感染作用免疫抑制23,他克莫司,英文名称：tacrolimus;FK506一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。对T细胞有选择性抑制作用，主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-并抑制IL-2R表达。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系

14、统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。,24,他克莫司英文名称：tacrolimus;FK50624,25,安斯泰来（Astellas）今天宣布，FDA已接受他克莫司缓释胶囊（tacrolimus extended release capsules）的新药申请（NDA），该药用于预防成人肾移植受者及成人男性肝移植受者中的器官排斥。安斯泰来于今年9月提交了NDA，该药的处方药用户收费法（PDUFA）审查日期为2013年7月21日)。,25安斯泰来（Astellas）今天宣布，FDA已接受他克莫,Tacrolimus sale,26,Tacrolimus sale26,大环内酯类抗生素非抗感染

15、作用,促胃肠动力 红霉素对胃肠平滑肌在离体、空腹、饱餐三种状态下均有明显的促动力作用，且与剂量呈正相关。,Sharma等人用红霉素1.0g/d，分4次口服，68d为一疗程，便秘者结肠运转时间由平均86.2h缩短为44.8h，大便次数转为正常。,27,大环内酯类抗生素非抗感染作用促胃肠动力 Sha,大环内酯类抗生素非抗感染作用, 抗纤维化 PMN是机体特异性免疫反应的主要效应细胞。肺泡炎是肺间质纤维化的早期病变基础，此期PMN迁徙、过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎的启动环节。 红霉素可被PMN摄入浓集，抑制PMN对趋化因子的反应，减少PMN在肺泡上皮细胞的粘附、聚集和反应性自由基释放，促PMN凋亡

16、，减轻肺损伤。,28,大环内酯类抗生素非抗感染作用 抗纤维化28,大环内酯类抗生素非抗感染作用,对呼吸系统的影响红霉素抑制淋巴母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体形成。减少茶碱分解，增强其平喘作用。 杀菌抗感染。,29,大环内酯类抗生素非抗感染作用对呼吸系统的影响29,大环内酯类抗生素非抗感染作用,抑制粘液分泌 细胞保护作用地红霉素能减轻脂多糖引起的粘膜破坏，他克莫司具有肝脏保护作用，且可降血脂、血压，对实质细胞也有保护作用。细胞穿透作用罗红霉素能使支原体表面产生细小微孔，破坏菌体完整性。,30,大环内酯类抗生素非抗感染作用抑制粘液分泌,大环内酯类的不良反应,肝毒性 表现为胆汁

17、淤积、肝酶升高，一般停药可恢复。耳鸣和听觉障碍 静脉给药可发生，停药或减量可恢复。过敏反应 药物热、药疹、荨麻疹局部刺激 不宜肌注；可致静脉炎，故浓度宜低，速度宜缓。可抑制茶碱代谢 二药合用应监测茶碱浓度。,31,大环内酯类的不良反应肝毒性 表现为胆汁淤积、肝酶升高，一,林可霉素类Lincomycins,林可霉素 Lincomycin克林霉素 Clindamycin,32,林可霉素类Lincomycins林可霉素 Lincomy,林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯林可霉素）抗菌谱，作用原理同红霉素。主要用于耐药的金葡菌感染和对青霉素过敏的病人主要不良反应：胃肠道刺激症状,33,林可霉素（洁霉素）3

18、3,多肽类抗生素Polypeptide Antibiotics,万古霉素类 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁多粘菌素类 多粘菌素B、多粘菌素E、多粘菌素M杆菌肽类 杆菌肽,34,多肽类抗生素Polypeptide Antibiotics,万古霉素与去甲万古霉素：抗菌谱和原理与青霉素相似，但与青霉素之间无交叉耐药性。主要用于耐青霉素金葡菌严重感染及青霉素大剂量可致耳聋，听力。,35,万古霉素与去甲万古霉素：35,多粘菌素： p.o.不吸收，主要i.m.对G-杆菌强大。尤其是铜绿假单胞菌影响膜通透性毒性大。主要损害肾脏和神经系统主要用于眼、耳、皮肤粘膜感染及烧伤后绿脓杆菌感染（局部应用）。 p.o

19、.可用于肠道术前消毒。,36,多粘菌素：36,杆菌肽： 对于G菌及少数G菌有杀灭作用。原理是抑制胞壁合成及改变膜通透性。全身用要有肾毒性，主要局部用药治疗皮肤及伤口感染。,37,杆菌肽：37,总结,1.红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄 2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广 “广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成 4.红霉素首选用于军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者 5.红霉素主要不良反应：胃肠道反应,38,总结1.红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄 38,6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主

20、要特点是不良反应较红霉素轻7.第 二 代 大 环 内 酯 类的特点有哪些？ 8.林可霉素类主要作用于G+菌对G-杆菌无效 9.林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同10.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高 11.林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎12.林可霉素类主要不良反应：胃肠道反应,总结,39,6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较红霉,13.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效 14.万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成15.万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用 16.多粘菌素类仅对G-杆菌作用强大，尤其铜绿假单孢菌，为窄谱杀菌剂 17.多粘菌素类的抗菌机

21、理：增加胞浆膜的通透性 18.多粘菌素类的主要不良反应：肾毒性19 治疗支原体肺炎和军团菌感染? 大环内酯类,总结,40,13.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效 总结40,Chapter 41,氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside Antibiotics,41,Chapter 41氨基糖苷类抗生素41,【目的要求】,1、掌握氨基苷类抗生素的共性；2、掌握氨基甙类常用药链霉素、庆大霉素、卡那霉素等的抗菌谱、适应症、体内过程及不良反应；3、熟悉新型氨基甙类的临床应用。,42,【目的要求】 1、掌握氨基苷类抗生素的共性；42,氨基苷类抗生素的共同特点,高度极性化合物药动学抗菌谱广耐药

22、菌株明显增多抗菌作用机制抗菌活性在碱性环境中较强,剂量依赖型抗菌药与-内酰胺类合用常有协同作用抗生素后效应变态反应发生率低耳毒性、肾毒性,43,氨基苷类抗生素的共同特点高度极性化合物剂量依赖型抗菌药43,抗菌作用和机制,起始阶段 aa-tRNA生成，与mRNA、核糖体30s、50s亚基形成70s起始复合物。延长阶段 50s亚基有A位和P位，分别接收aa和形成肽链。终止阶段 当mRNA上出现终止密码时，肽链脱落，tRNA、mRNA分离，核糖体解体。,细菌蛋白质合成：,氨基苷类对蛋白合成的影响:与细菌30s亚基结合，抑制30s始动复合物形成阻止aa-tRNA在A位的正确定位 干扰功能性核糖体组装

23、抑制70s始动复合物形成诱导tRNA与mRNA密码三联体错误匹配 异常、无功能蛋白合成阻碍终止密码子与A位结合，抑制已合成肽链释放，阻止70s完整核糖体解离阻碍多核糖体解聚和组装过程 核糖体耗竭,杀菌特点：杀菌效果与浓度正相关仅对需氧菌有效PAE长，且持续时间与浓度正相关有初次接触效应（first exposure effect，FEE）在碱性环境中抗菌活性增强,44,抗菌作用和机制起始阶段 aa-tRNA生成，与mRNA、核,首次接触效应,首次接触效应（first expose effect） 是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种

24、明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。,45,首次接触效应首次接触效应（first expose effe,抗菌作用和机制,通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜的通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。,破坏细菌胞浆膜的完整性：,46,抗菌作用和机制 通过离子吸附作用附着于,耐药机制,产生钝化酶，灭活药物 乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶膜通透性改变 外膜膜孔蛋白结构改变，对氨基苷类通透性下降。靶位修饰 细菌核糖体30s亚基靶蛋白上S12蛋白质中1aa被替代，对链霉素亲和力下降。,47,耐药

25、机制产生钝化酶，灭活药物 乙酰化酶、腺苷化酶,临床应用,敏感需氧G- 杆菌所致全身感染局部感染消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷,48,临床应用敏感需氧G- 杆菌所致全身感染48,不良反应,耳毒性肾毒性神经肌肉麻痹过敏反应,其他不良反应： 影响胃肠道吸收 损伤小肠绒毛细胞、抑制肠道乳糖酶活性，影响肠道对营养物质的吸收，严重者可引起脂肪性腹泻、营养不良。 与口服剂量成正比！ 面部、肢体麻木、视力模糊、周围神经炎 大剂量致头痛、共济失调、尿潴留、截瘫，甚至昏迷 化验异常：嗜酸粒 、中性粒 、贫血、 转氨酶、碱性磷酸酶 偶见二重感染,49,不良反应耳毒性其他不良反应：49,常用氨基苷类抗生素,链霉素

26、streptomycin庆大霉素 gentamicin卡那霉素 kanamycin妥布霉素 tobramycin阿米卡星 amikacin奈替米星 netilmicin,1944年分离获得。第一个用于临床的氨基苷类抗生素，也是第一个用于结核病治疗的药物。,50,常用氨基苷类抗生素链霉素 streptom,氨基苷类抗生素合理应用,每日给药1次的理论依据： FEE和PAE 人类细胞无细胞壁，不存在FEE，但与氨基苷类持续接触，易引起不良反应 实验表明，每日剂量相同时，单次给药疗效优于多次给药 每日给药1次更为方便，可提高患者依从性,51,氨基苷类抗生素合理应用每日给药1次的理论依据：51,高度极性

27、化合物,水溶性好，性质稳定，但不易溶于脂肪。 在胃肠道内很少吸收（给药量的1）。,52,高度极性化合物 水溶性好，性质稳定，但不,药动学,im后吸收迅速而完全，其吸收符合一级动力学过程。 血浆蛋白结合率低：除链霉素为30外，其余均低于10。 氨基苷类很少进入脂肪组织，因此给药剂量应按去除脂肪后的体重（或标准体重）+ 超重部分40计算。,53,药动学 im后吸收迅速而完全，其吸收符合一级,抗菌谱广,对多数需氧G- 杆菌和少数耐药金葡菌有较强抗菌活性，部分品种对结核分支杆菌及其他分支杆菌也有良好的抗菌活性。,54,抗菌谱广 对多数需氧G- 杆菌和少数耐药,耐药菌株已明显增多,我国上海地区资料显示：

28、 肠杆菌科耐药率2040 铜绿假单胞菌为3040 对甲氧西林敏感的葡萄球菌耐药率20，MRSA/E多数耐药。,对庆大霉素、妥布霉素、西索米星和地贝卡星耐药的部分菌株对奈替米星仍敏感； 阿米卡星、异帕米星对细菌产生的钝化酶稳定，对其他氨基苷类耐药的菌株仍对其敏感。,55,耐药菌株已明显增多 我国上海地区资料显示：,抗菌机制,56,抗菌机制 56,与-内酰胺类合用常有协同作用,机制: -内酰胺类破坏细菌细胞壁，使氨基苷类易于进入细菌体内，增强其抗菌作用。,57,与-内酰胺类合用常有协同作用机制:57,抗生素后效应Post-antibiotic effect,用肉汤或人血清作体外实验，发现氨基苷类对

29、各种细菌常有13h的后效应；在体内对金葡菌、肺炎杆菌和铜绿假单胞菌的后效应可达48h。,这是主张每日给药一次的理论基础。 每日给药一次,不仅可提高组织内药物浓度，提高疗效，还可减少毒性（日剂量分数次给药，其耳毒性大于单次给药）。,58,抗生素后效应Post-antibiotic effect,耳毒性、肾毒性,具有不同程度的耳毒性、肾毒性，并可因神经肌肉接头阻断作用导致呼吸抑制。 有必要根据肾脏损害程度调整给药量。,59,耳毒性、肾毒性 具有不同程度的耳毒性、肾毒性，,让人致聋的药物主要是氨基糖苷类抗生素，如庆大霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素等，这些药均对人的第8对神经听觉神经有毒副作用，它破坏的是感知声音最重要又最脆弱的部位耳蜗。代表人物：邰丽华药物失聪,60,让人致聋的药物主要是氨基糖苷类抗生素，如庆大霉素、链霉素、卡,思考题,氨基苷类抗生素的共同特点是什么？简述氨基苷类抗生素的抗菌作用机制。试述氨基苷类的不良反应及其防治。氨基糖苷类 耳毒性和肾毒性,61,思考题氨基苷类抗生素的共同特点是什么？61,