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1、质量研究与质量标准的制定,2,目录,1、概述2、质量研究的基本思路3、质量研究的基本内容4、质量标准的建立,3,一、概述,1、质量研究的重要意义2、质量研究与各项研究间的关系3、国内目前存在的主要问题,4,1、质量研究的重要意义无论新药还是仿制药，对于药物的安全有效和质量可控性要求是一致的仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性与被仿制药是一致的仿制药与被仿制药的质量一致性是前提。,一、概述,5,1、质量研究的重要意义质量一致性的含义：物质基础一致药学研究治疗作用一致临床试验质量一致性的判断：对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价,一、概述,6,2、质量研究与各项研究间的关系,原料药的
2、制备工艺,质量研究,质量标准,稳定性研究,制剂处方及工艺,一、概述,7,2、质量研究与各项研究间的关系,一、概述,8,3、国内目前存在的主要问题质量研究；未根据自身产品的特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性的工作 按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。 选取任一上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。,一、概述,9,3、国内目前存在的主要问题eg：桂利嗪：血管扩张药，国内上市11家（源自SFDA数据库）,一、概述,10,3、国内目前存在的问题质量标准：未根据自身产品的特点。制订切实可行的质量标准，
3、盲目照搬国家标准，导致不能很好地控制产品的质量。,一、概述,11,二、质量研究的基本思路,总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特 点及具体的工艺研究开展研究 仿制药不是仿标准 对比性的质量研究 探索性的质量研究,12,仿品种不是仿标准：质量标准应该是个性化的国家标准体现质量控制的共性要求国家标准是重要的参考依据国家标准具有历史的局限性,二、质量研究的基本思路,13,脂肪乳注射液（C1424）大豆油、卵磷脂,二、质量研究的基本思路,14,对比性质量研究仿制药质量研究的重要方法前提；被仿制药的安全性、有效性已经得到验证，临床应用较为广泛目的：判断仿制药与被仿制药的质量一致性，强调其核心是“对比
4、研究”而非“对比检验”,二、质量研究的基本思路,15,意义 桥接上述药物安全有效性的物质基础 获取上市产品质量信息的重要途径 提供质量控制研究的向导 验证处方工艺合理性及分析方法可行性的重要手段内容 被仿制药物的选择 对比项目的确立 分析方法的选择 对比结果的分析,二、质量研究的基本思路,16,被仿制药的选择,二、质量研究的基本思路,首选原研厂产品,其次选择在上市前已作过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品,再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品,应选用具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致,17,对比项目的确立：参考标准要素，设置常规研究项目根据品种的具体特点，设
5、置针对性的研究项目 如：氨苄赖氨酸滴眼液渗透压比检查（CP2005）分析方法的选择：通常采用现行版药典收载的方法由于合成工艺或处方工艺的各不相同，质量标准也可能不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合理的分析方法。,二、质量研究的基本思路,18,对比结果的分析结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果 例如：熔点差异晶型问题纯度问题 分析：工艺结晶水/溶剂杂质,二、质量研究的基本思路,19,能够获得国家标准和/或上市产品：参考国家标准和/或上市产品的信息进行研究；不能够获得国家标准或上市产品，或已上市产品的上市基础比较薄弱：探索性质量研究仿制药与新药是一致的，应按照西药的技术
6、要求进行规范地研究,二、质量研究的基本思路,20,三、质量研究的基本内容,新药：掌握信息有限，需要通过研究确定项目、方法和限度仿制药：在参考国家标准的基础三，结合产品的特点进行 1、原料药的质量研究 2、制剂的质量研究,21,1、原料药的质量研究 总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合具体的制备工艺进行 基本内容：研究项目的确立 分析方法的选择与验证研究项目：灵敏、准确地反映产品的质量变化性状与基本的理化常数鉴别检查含量测定,三、质量研究的基本内容,22,1、原料药的质量研究 研究项目：在分析国家标准全面性的基础上，考虑原料药具体特点，确定针对性的质量研究项目，揭示
7、产品的质量情况。小分子化合物高分子化合物（多肽、多糖）化学合成天然来源（微生物发酵、动植物提取）制剂的给药途径（口服、注射、外用）手心中心、顺反异构、差项异构,三、质量研究的基本内容,23,1、原料药质量研究研究项目：对比国内外同品种的质量标准，避免研究项目的缺漏原发厂产品质量标准国际通用药典标准,三、质量研究的基本内容,24,1、原料药质量研究研究项目：密切联系制备工艺，确定针对性研究项目eg：无极杂质反应试剂、配位体、催化剂、助滤剂、活性炭等检查项：硫酸盐、氯化物、炽灼残渣、重金属、砷盐等,三、质量研究的基本内容,25,1、原料药质量研究研究项目：关注检测项目的互补性、原料药与主机的关联性
8、等溶液颜色有关物质工艺杂质降解产物对应异构体有关物质多肽类药物的含量比活度,三、质量研究的基本内容,26,1、原料药质量研究溶液颜色有关物质 非洛地平等二氢吡啶类钙拮抗剂遇光易分解、沙丁胺醇等含酚羟基结构的药物在空气中易氧化，结果导致药品的颜色变深，需进行溶液颜色检查，与有关物质检查共同控制质量。,三、质量研究的基本内容,27,1、原料药质量研究分析方法的选择与验证 在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用于在研产品，若研究的结果提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证明新方法更适用基本理化性质： 国家标准
9、中已经明确规定，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如不相符，需分析原因。 质量原因工艺原因,三、质量研究的基本内容,28,1、原料药质量研究鉴别,三、质量研究的基本内容,29,1、原料药质量研究鉴别 关注不同原理的方法相结合以起到互补作用一般情况下，化学法（或光谱法）+盐基或酸根鉴别理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物,三、质量研究的基本内容,30,1、原料药质量研究检查：通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容， 重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性 粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂的原料药多晶型：熔点、IR法、粉末X-射线衍
10、射、热分析等，同质异晶，有效晶型,三、质量研究的基本内容,31,原料药粒度考察,制剂是否为固体或含有不溶性原料药的液体制剂,对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求,否,是,1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度的关键因素？2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？,不必制定认可标准,如果均不影响,如果任一条会影响,制定认可标准,32,1、原料药质量研究 有关物质（工艺杂质。降解产物）：化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同
11、的检测方法 杂质种类和含量的对比 种类不一致：按照ICH指导原则，对性杂质进行研究 种类一致、含量不一致：优化工艺，降低杂质含量有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原来方法的对比，一针对不同特征的杂质,三、质量研究的基本内容,33,1、原料药质量研究 残留溶剂（GC法）：在制备过程中使用/生成的有机溶剂 有机残留溶剂与制备工艺密切相关需结合其制剂的临床应用来考虑如何对可能的残留溶剂进行研究。 关注：制备过程中形成的溶剂化物 制备过程中生成的有机溶剂。如甲醇钠-甲醇 所用溶剂中含有其他溶剂。如甲苯-痕量苯,三、质量研究的基本内容,34,1、原料药质量研究 异构体单一光学活性手性药物中的
12、对映异构体两个对映异构体组合物的两对映体比例几何异构中的顺反异构芳香体系中的位置异构体,三、质量研究的基本内容,35,1、原料药质量研究 含量测定：在有关物质采用专属性较好的HPLC法严格控制的前提下，则含量测定方法可侧重于方法的准确性，一般可首选容量分析法。 如：血管紧张素转移酶抑制剂卡托普利（CP2005） 卡托普利二硫化物检查：HPLC法 卡托普利含量测定：容量法,三、质量研究的基本内容,36,1、原料药质量研究验证项目： 鉴别 杂质检查（限度试验、定量试验） 含量测定（定量测定） 其他特定项目验证内容：方法的专属性、线性、范围、准确性、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统实用性等,三、
13、质量研究的基本内容,37,2、制剂的质量研究总体原则： 在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、制剂的处方工艺、以及临床使用方法确定基本内容： 研究项目的确立 分析方法的选择与验证,三、质量研究的基本内容,38,2、制剂的质量研究性状： 在国家标准的基础上，根据处方工艺特定和产品的实际状况描述，外观、色泽等。 鉴别：与原料药相同，注意辅料的干扰检查： 通常应考虑安全性、有效性、纯度和均一性等方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性、辅料干扰等。,三、质量研究的基本内容,39,2、制剂的质量研究粒度大小/分布： 显微镜法、筛分法、光散射法，难溶性药物或吸入制剂，如前列地尔注射液。 晶型：
14、 固体制剂或含有不溶性原料药的液体制剂，测定制剂中多晶型的变化，在技术上通常比较困难，一般可用替代方法（如：溶出度）来监测产品的性能。溶出度：片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体制剂释放度：缓释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等比较仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出曲线/释放曲线，如存在差异，需重新对仿制药的处方工艺进行研究,三、质量研究的基本内容,40,2、制剂的质量研究有关物质（降解产物）： 通常采用HPLC/TLC，关注辅料干扰验证。 含量均匀度： 片剂、胶囊、粉针剂、膜剂等单剂量用药、主要10mg以下、或辅料过多（主要5以下）、或制备工艺中难以混匀者。热原/细菌内毒素：注射剂 热原主要源于革兰氏阳性
15、菌细菌内毒素，不具内毒素结构的热原少，充分试验验证后，可用细菌内毒素替代。 其它：无菌、异常毒性、降压物质、过敏试验、微生物限度检查等,三、质量研究的基本内容,41,2、制剂的质量研究其它： 静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂、增溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应视具体情况进行定量研究。 含量测定： 考虑辅料等的干扰，首选HPLC法，一般不选用容量法。,三、质量研究的基本内容,42,四、质量标准的建立,1、质量标准的重要性2、质量标准的基本原则3、质量标准的基本内容,43,1、质量标准的重要性药物的质量控制： 过程控制（GMP、SOP） 终点控制（质量标准） 质量稳定可靠临床安全、
16、有效 质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质。,四、质量标准的建立,44,2、质量标准的基本原则基本原则： 不低于已有的国家药品标准。 执行国家标准；国家标准适用于在研产品，且国家标准可以有效控制产品质量。 执行注册标准：国家标准不适用于在研产品，或国家标准不能够有效控制产品的质量。 关注拟定的注册标准的项目设置的全面性，方法建立的先进性，限度确定的合理性。,四、质量标准的建立,45,3、质量标准的基本内容项目设置的全面性： 在充分的质控研究基础上，根据不同药物的特征确定，以达到控制产品质量的目的。 需要以能否有效的控制产品质量作为标准，而不能以国家标准是否设立作为标准。 针对产品自身特定的
17、需要，如：口服固体制剂的溶出度/释放度检查供无菌分装制剂原料药的无菌检查等,四、质量标准的建立,46,3、质量标准的基本内容方法建立的先进性： 通过方法学研究考察国家标准中的方法是否适用于在研产品，自行建立的检测方法是否合理可行。 有关物质：TLCHPLC法，分离度 溶出度/释放度：检测方法和条件的合理性限度确定的合理性 通过研究考察国家标准中的限度是否适用于在研产品，自行建立的限度是否合理可行。 主要依据：安全性 生产工艺 分析方法 数据的积累,四、质量标准的建立,47,3、质量标准的基本内容注册标准与国家标准比较： 项目设置可以增加或者减少检测项目 检测方法 新建方法较国家标准中收载的方法
18、在检测专属性、灵敏度、准确度等方面有明显提高时，可采用新建的检测方法；新建方法较国家标准中收载的方法相比无明显优点时，建议仍然采用国家标准中收载的方法 限度确定检测方法不改变时，限度的改变应有利于控制产品的质量；当检测方法改变时，需要进行详细的研究以说明限度的合理性。,四、质量标准的建立,48,3、质量标准的基本内容质量标准撰写的规范性： 需采用中国药典2005年版中的规范用语 eg：性状中颜色的描述在包含多种颜色时描述为“至”，如“本品为白色至微黄色”，避免用“或”引起过渡颜色缺失而导致结果误判； 分光光度法紫外可见分光光度法 有机溶剂残留残留溶剂,四、质量标准的建立,49,3、质量标准的基
19、本内容质量标准起草说明： 质量控制研究和质量标准制订工作的总结 质量标准的注释质量标准起草说明的内容： 各项目设置及限度确定的依据（列出有关研究数据、实测数据和文献数据） 部分研究项目未定入质量标准的理由 方法研究中出现的问题及操作注意事项,四、质量标准的建立,50,参考国家标准、被仿制药的可获得信息，结合仿制药的特点进行质量研究；充分运用对比研究这一重要研究方法；结合质量控制研究的其他工作、临床研究工作判断仿制药与被仿制药的一致性；药品质量需通过过程控制和终点控制相结合，质量标准终点控制；科学合理的药品质量标准应能反映产品特征和质量的变化情况，有效地控制产品批间质量一致，保证体内用药的安全性,五、总结,
