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1、安宝的临床应用,薛卓维2011.1,Company Logo,药物概况,化学名：羟苄羟麻黄碱 ，盐酸利托君常见2受体激动药如沙丁醇胺（舒喘灵）等都有松弛子宫平滑肌作用，并用于防治早产。其中利托君（nitodrine）是专作为子宫松弛药而设计发展的。其化学结构与异丙肾上腺素相似，对非妊娠和妊娠子宫都有抑制作用。,Company Logo,药物概况,安宝原研于荷兰SOLVAY药厂，由台湾信东化学工业股份有限公司生产。1972年欧洲上市。1979年，成为第一个，也是目前为止唯一经FDA批准用于抗早产治疗的药物ACOG（美国妇产科医师学院）推荐的抗早产治疗用药规 格：注射液：50mg:5ml； 片剂：
2、10mg/片,Company Logo,受体激动剂,1受体激动作用，对心脏的作用具典型性，表现为正性肌力和正性缩率作用，缩短收缩期和舒张期。2受体激动剂，对血管有舒张作用，主要是使骨骼肌血管舒张，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用； 缓解支气管平滑肌痉挛 ，舒张支气管平滑肌。,Company Logo,作用机理,安宝作用机理：对子宫平滑肌2受体的高选择性：子宫平滑肌以2受体占优势。盐酸利托君只作用于子宫平滑肌的2受体，对妊娠子宫收缩有抑制作用。与子宫平滑肌细胞膜2 受体结合，抑制钙的释放，直接减低肌球蛋白 - 肌动蛋白收缩单位对钙的敏感性。,Company Logo,作用
3、机理,安宝（2受体激动剂）抑制宫缩的机理：,Company Logo,作用机理,减敏现象：随着剂量的增加，孕妇和胎儿心率增加，之后又呈稳定甚至下降趋势，称为减敏现象或受体衰减效应。 受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳。,Company Logo,药代动力学,药代动力学：注射液：静脉滴注安宝0.15mg/min 1小时，最高血药浓度32-52ng/ml。分布半衰期为6-9分钟，消除半衰期为1.7-2.6小时，90%在24小时内由尿液排出。口服片剂：单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml，初始半衰期为1.3小时，终末半衰期为12小时。给药后24小时，90%通过尿液排出
4、。口服安宝的生物利用度约30%。,Company Logo,药物疗效,根据文献报道，安宝用于预防早产治疗在新生儿死亡率、新生儿RDS发生率、妊娠期36周的比例、分娩时妊娠周数、平均延长妊娠天数以及出生体重2500g的比例上均显著优于硫酸镁（对照组）。,Company Logo,给药方法,静脉点滴最大剂量35滴分钟 心率控制在140次分钟以下 控制输液量不超过2500ml日口服片剂最大剂量不超过12片日,Company Logo,给药方法,最初用静脉滴注随后口服维持治疗，密切监测子宫收缩和副作用，以确定最佳用量。静脉滴注结束前30分钟开始口服治疗，最初24小时口服剂量为每2小时1片(10mg)，
5、此后每4-6小时1-2片（10-20mg），每日总量不超过12片（120mg）。每天常用维持剂量在80-120mg(8-12片)之间，平均分次给药。只要医生认为有必要延长妊娠时间，可继续口服用药。,Company Logo,给药方法,Company Logo,不良反应,静脉输注常出现孕妇和胎儿心率增加，对健康孕妇心率宜避免超过140次/分。适当减少剂量或停止输注会很快恢复正常。严重不良反应：肺水肿、肺水肿合并心功能不全、白细胞减少、粒细胞缺乏症、心律不齐、在多胎妊娠情况下，有给予麻醉药后立即从心律不齐转为心脏骤停报道、横纹肌溶解症（肌肉痛、无力感、CPK升高、血和尿中的肌红蛋白升高）、新生儿肠
6、闭塞、新生儿心室中隔肥大、因2受体激动剂所致的血清钾低下、休克、黄疸、Stenvens-Johnson综合征（一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，重者可致命，且可能终身准在）。,Company Logo,不良反应,其他不良反应：心血管系统：室上性心动过速、心悸、心动过速、有时出现面色潮红、胸痛、呼吸困难、罕见心电图异常（ST-T的异常）、颜面疼痛。胎儿的心动过速、心律不齐。肝脏：有时出现肝功能的损害（GOT、GPT等的升高）。血液系统：罕见血小板减少。精神神经系统：有时出现振颤、麻木感、头痛、四肢末端发热感、无力感、罕见出汗、眩晕。消化系统：有时有恶心感、呕吐、便秘、伴淀粉酶升高的唾液腺肿胀。过
7、敏症：有时出现出皮疹、瘙痒、罕见红斑、肿胀。给药部位：有时会有血管痛、静脉炎出现。其他：一过性血糖升高、CPK升高、有时出现尿糖的变化、发热，罕见出冷汗。孕妇用药后新生儿低血钙、低血糖、肠梗阻的症状，但很少见。,Company Logo,禁忌症,本品禁用于妊娠不足20周的孕妇；禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括： 1.分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。 2.子痫及严重的先兆子痫。 3.胎死腹中。 4.绒毛膜羊膜炎。 5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。 6.肺性高血压。 7.孕妇甲状腺机能亢进。 8.未控制之糖尿病患者。 9.重度高血压。 10.对本品中任何成份过
8、敏者。,Company Logo,注意事项,1.静脉滴注时，应密切监测孕妇的血压、脉搏及胎儿心跳速率。密切关注胎儿情况，特别是用于急性胎儿窘迫时，如果胎儿情况恶化，需立即停药。胎儿心跳每分钟可能增加25次以上，但通常很少见。 2.为预防下腔静脉压迫引起的低血压，输注时应保持左侧卧位。 3.避免用于心脏病或潜在心脏病人。,Company Logo,注意事项,4.在延长输液期间，密切监测有糖尿病人或排钾利尿病人的生化指标变化。因安宝可以升高血糖及降低血钾，故糖尿病患者及使用排钾利尿剂的病人慎用。停药后24小时内可转为正常。 5.曾有用药后孕妇发生肺水肿的报告，原因包括患有心脏病、持续性心动过速(超
9、过140次/分)、子痫以及与皮质类固醇并用，因此要严密监测患者，避免体液过多。如发生肺水肿立即停止用药。,Company Logo,注意事项,6.胎儿酸中毒时，继续监测是必要的，少数严重酸中毒（PH7.15）的情况，不宜使用。 7.当使用安宝预防胎膜早破引起的早产，延长孕周时，要考虑是否会有绒毛膜羊膜炎的发生，用药要谨慎。 8. 滴注药量超过0.2mg/min可能会增加不良反应，应加强监护。,Company Logo,药物相互作用,1.避免与b受体激动剂和抑制剂同时使用。 2.同时使用皮质类激素可导致肺水肿，严重者致死亡。 3.下列药物同时使用，可加重对心血管的影响，特别是心律失常或低血压：硫
10、酸镁二氮嗪(能松弛血管平滑肌，降低周围血管阻力，使血压急剧下降。在降压的同时，并不降低心输出量，故脑、肾、冠脉的血流量不变。适用于高血压危象的急救.还能抑制胰脏细胞分泌胰岛素，可用作升血糖药.)哌替啶强效麻醉剂。 4.在副交感神经阻滞剂如阿托品存在下可导致高血压。 5.与其它副交感神经胺同时使用时，对心血管影响加强。但只要有足够的时间间隔就可避免。因为在给药24小时内有90%的利托君排出体外。 6.外科使用的麻醉剂，应考虑对低血压患者的影响可能被加强。,Company Logo,药物过量,过量的症状是过度的肾上腺素兴奋作用，包括药理作用加强，最突出的为心动过速（孕妇和胎儿）、心悸、心律不齐、高
11、血压、呼吸困难、神经过敏、颤抖、恶心、呕吐。如果过量摄入利托君片，可在给予活性碳后洗胃或引吐。当静脉给予利托君出现过量症状时，应停止给药。用适当的 -阻断剂作为解毒剂。盐酸利托君是可透析的。,Company Logo,血糖,该药具有促进母体糖原分解、引起血糖升高及刺激母亲、胎儿胰岛素分泌的作用。,Company Logo,关于血糖和心率的探讨,Company Logo,血糖,文献报道：观察组用药期间空腹血糖、餐后2 h血糖、用药后2-8周HbA1c及新生儿出生体重与对照组比较无显著性差异(P0.05),但观察组新生儿高出生体重(3500-3950g和4000g)的例数与对照组比较,差异均有显著
12、性(P0.05和P0.01),Company Logo,血糖,安宝引起的血糖升高为短时的一过性的,用药次日空腹和餐后2 h血糖已恢复,与未用药的对照组比较无差异。用药期间,平均血糖水平未受明显影响，血糖随反复用药而有波动。由于观察组出生体重3 500 g的新生儿与对照组比较差异有显著性,提示:尽管利托君引起孕妇血糖升高是轻微的、一过性的,但仍可引起胎儿血糖的相应波动,刺激胎儿胰岛素的分泌,使胎儿体内糖、蛋白的合成加强,脂肪分解减少,胎儿过度生长。,Company Logo,血糖,国内外大量研究发现,安宝可松弛子宫平滑肌，改善胎盘血液循环,利于胎儿在子宫内生长发育,提高新生儿的成熟度与存活率。两
13、组间高出生体重新生儿例数的差异可能与此有关。,Company Logo,心率,心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一肾上腺素-受体存在于机体的多个器官系统,心脏受到影响最大。由于安宝对孕妇心脏的1-受体同时具有较轻微的激动作用,使得心率加快。,Company Logo,心率,静滴利托君2分钟后孕妇血钾开始降低,低血钾可以使心肌兴奋性增强,同样使得心率增加,进一步研究发现此时心率与血钾呈明显负相关。这种低血钾发生最快,甚至早于血糖和胰岛素的变化,推测这是由于2-受体激动剂与2-受体结合后,细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度升高,随后激活Na-K ATP酶,导致细胞重吸收钾增多,细胞外钾流入细胞内。
14、孕妇心率增加临床上表现为心悸、胸闷、气急、胸痛等不适,一般经吸氧或侧卧位后缓解,孕妇多能耐受,真正需要停药的仅有33%。,Company Logo,心率,进一步研究发现,孕妇心率与安宝剂量呈正相关关系(P001),即随着利托君用药量的增加,孕妇心率增快。但实际上孕妇心率的增加有一定限度,不超过140/min。在最初用药时孕妇心率明显增加，随着用药剂量的增加,心率呈逐渐稳定甚至下降的趋势,有学者称为减敏现象。Bas-sett等证实利托君对胎儿心率的影响存在同样规律,又称为受体衰减效应。,Company Logo,心率,机制可能是一方面活动1-受体数量有限,当其大部分或全部活动的1-受体被安宝中和
15、了以后,心率不再受影响,或者恢复至用药前相对较低的水平。另一方面低血钾是由于细胞外血钾暂时性进入细胞内过多而引起血钾重分布,而非体内血钾的真正减少。这种现象多于6-8小时后钾重新返回细胞外,血钾浓度恢复正常,心率也逐渐降低或恢复至正常。,Company Logo,心率,大量临床研究证明,静滴安宝后引起孕妇心率的增加对于母胎均有利。孕妇心率增加,使每分钟心输出量增加约2.5L/min,同时安宝有直接扩张母体胎盘血管的作用,足以保证母胎重要器官的血液供应,尤其是胎儿中枢神经系统等。在抗早产治疗中盐酸利托君介导的心率增加基本上是必然表现,由治疗前的84/min到治疗后的115/min。Rebecca
16、等报道静滴利托君后有50%以上的孕妇心率超过120/min。,Company Logo,心率,并且国外有研究报道,心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一。心率增加有助于评估子宫肌收缩反应的程度,认为心率受2-受体激动剂剂量的影响间接的反映出子宫肌细胞受2-受体激动剂的影响。利托君与子宫肌细胞2-受体结合的同时,心率开始发生变化,呈逐渐增加趋势,当利托君达到有效剂量抑制宫缩时,心率增加到一定程度(不超过140/min)。,Company Logo,心率,静滴安宝治疗早产控制子宫收缩时,应严格掌握适应证,监测心率的变化。在孕妇心率不超过140/min的前提下,适当调整用药剂量和用药时间,以便达到良好的临床效果。,Company Logo,谢谢大家！,
