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1、运动神经元病,Motor neuron disease , MND,1,下下,上下,脑干下,下下,上,脑干,2,概 念,运动神经元病是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质椎体细胞和椎体束的慢性进行性疾病。 临床上兼有上和/或下运动神经元受损的体征，表现为肌无力、肌萎缩和椎体束征的不同组合，感觉和括约肌功能一般不受影响。,3,病 因,尚不明确，可能与下列因素有关：1.感染和免疫因素遗传因素：2.金属元素：3.遗传因素：4.营养障碍：5.神经递质,4,病 理,部位：皮质运动区椎体细胞 脑干下部运动神经核 脊髓前角细胞 椎体
2、束病变：神经元变性，数目减少,5,发病机制与病理生理,目前关于运动神经元病的发病机制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假说：氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、神经丝异常、细胞坏死与凋亡、神经营养障碍、自身免疫等。现在较为集中的结论是，在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的结构。氧化应激SOD1的主要生理功能是通过催化超氧阴离子变成过氧化氢和氧气以清除氧自由基等体内代谢过程中产生的有害物质。现在已经发现150多种SOD1突变与 ALS发病相关。据报道，在散发性病例中约1-4%、家族性病例中约20%存在SOD1基因的突变。目前，已有大量临床
3、和基础实验对SOD1功能异常引起的氧化应激进行研究。但是，大量实验结果显示，ALS的发病与SOD1生理功能的缺失并不存在必然的联系。动物实验表明敲除或过表达SOD1的小鼠都不能产生ALS的相关表现，而突变的SOD1，如G93A突变可以使动物表现出ALS样的症状，但是这些突变的SOD1的生理功能并未受到影响。所有这些研究表明，仅仅是消除SOD1的生理功能并不足以导致ALS的发生。在动物和细胞水平的研究都发现，突变的SOD1有聚集的倾向。而这些异常聚集的SOD1可以损害轴浆运输或者直接影响运动神经元的存活。因此，现在一般认为突变的SOD1蛋白异常聚集导致的获得性神经毒性作用在SOD1突变引起的AL
4、S中可能具有重要作用。,6,还有研究显示，有些突变的SOD1蛋白的生理功能增强，可以催化超氧阴离子和一氧化氮形成过氧亚硝基，而后者可以进一步使络氨酸残基亚硝基化。而神经丝的低分子量亚单位中富含络氨酸，因此以上反应可以导致神经丝结构和功能的发生异常改变，进而引起对运动神经元的一系列病理生理损害。大量的临床观察和动物实验已经证实在ALS的发病过程中有氧化应激损伤的参与，包括：蛋白质羰基含量增高、脂质过氧化、DNA氧化损伤、NOS活性增强等。这些异常变化是由ALS患者体内抗氧化能力减弱和活性氧中间产物生成增多两方面因素共同导致的。氧化应激损伤可以在细胞内产生广泛的影响，包括DNA损伤、蛋白质和脂质的
5、修饰等。而运动神经元由于代谢水平较高、不饱和脂肪酸需要量较大、细胞内钙水平较高等因素更易受到氧化应激的损伤。,7,兴奋性毒性大量研究表明ALS患者体内兴奋性神经递质谷氨酸的含量明显高于一般水平。动物和细胞实验已经证实过量的谷氨酸可以通过非NMDA通路引起运动神经元选择性的减少。通过对ALS患者的研究发现80%的病人存在由于mRNA剪切异常引起神经胶质细胞中的兴奋性氨基酸转运体2(excitatory amino acid transport 2，EAAT 2)的含量减少。但是EAAT 2的减少是否可以通过增加兴奋性神经递质的含量导致运动神经元损害还未得到证实。另有研究显示，谷氨酸可以通过增加细
6、胞内钙离子浓度引起神经元的损伤。已经有多项实验证实，减少细胞内钙离子水平对运动神经元病的动物和细胞模型有保护作用，增加钙离子浓度可以加快运动神经元死亡的速度。目前唯一被证实对 ALS患者有保护作用的药物利鲁唑也是通过抑制谷氨酸引起的兴奋性毒性而发挥作用的。,8,线粒体功能障碍线粒体功能异常可以导致电子传递链功能障碍，进而导致ATP生成减少，自由基生成增加，最终导致细胞死亡。另外，线粒体功能障碍还可以引起细胞内钙离子浓度升高，并引起细胞色素C的释放，进而介导程序性细胞死亡的启动。动物实验证明，早在肌肉萎缩和无力出现之前，线粒体已经表现出形态和功能上的异常变化，包括线粒体嵴突增宽、外膜通透性增高以
7、及空泡形成等，并证实线粒体空泡形成是ALS比较早期的表现，因此在ALS尸检标本中无法检测到这种改变。但是，目前这些线粒体功能和形态学的异常仅在SOD1相关的ALS中得到验证，而散发性ALS患者中还未见到相关表现的报道。,9,神经丝异常神经丝是神经元中的细胞骨架蛋白，由低分子量、中分子量和高分子量三种亚单位构成，对维持神经元尤其是轴突的结构有重要作用，同时，神经丝还参与轴浆运输的过程。对于ALS转基因小鼠的许多研究都发现了神经丝异常，包括三种分子量亚单位比例失调、络氨酸残基亚硝基化、神经丝异常聚集以及轴浆运输异常，所有这些都提示神经丝结构和功能的异常在ALS发病过程中有重要作用。,10,细胞凋亡
8、有大量实验证据表明细胞凋亡在ALS发生和发展过程中对于运动神经元的选择性减少发挥着重要的作用。凋亡是体内促凋亡基因和抗凋亡基因共同发挥作用的一个复杂过程，涉及大量凋亡相关蛋白的激活和抑制以及线粒体膜上微孔的形成。有研究显示ALS患者体内存在凋亡蛋白caspase-3的异常激活以及p53 的表达上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量却明显下调。并有研究显示功能异常的热休克蛋白可能参与调节ALS的运动神经元的凋亡过程。,11,临 床 表 现,根据受损部位的不同组合，分为四型：1.肌萎缩性侧索硬化（ALS）上、下、脑干；30-60岁发病，男性多于女性；首发症状常为双手，后上肢、下肢；晚期可出现延髓麻痹
9、；有主观、无客观感觉异常35年死于呼吸肌麻痹；,下,脑干下,上,12,临 床 表 现,2.进行性肌萎缩（PSMA）：脊髓前角细胞20-50岁左右发病；首发症状常为一侧手肌无力、萎缩， 逐渐向近端发展；晚期全身；10年，死于肺部感染,下,13,临 床 表 现,3.进行性延髓麻痹（PBP）：病变侵及脑桥和延髓运动神经核；少见，40-50岁发病；构音不清，吞咽困难，饮水呛咳，咀嚼无力， 舌肌萎缩伴肌束颤动，咽反射消失， 也可有下颌反射亢进，强哭强笑， 真、假性球麻痹并存；进展快，预后不良，多在12年内死于呼吸肌麻痹和肺内感染。,脑干,14,临 床 表 现,4.原发性侧索硬化（PLS）累及椎体束；罕见
10、，中年发病；首发症状常为双下肢、可逐渐累及上肢， 表现为四肢上运动神经元受损症状；无感觉异常，无肌萎缩；可出现假性球麻痹。慢性进展、存活较长时间,上,15,不典型MND痴呆、锥体外系、感觉异常、括约肌障碍、眼外肌麻痹发病机制不明,16,辅 助 检 查,1.EMG: 神经源性改变；2.肌肉活检：神经性肌萎缩；3.MRI：脊髓变细（腰颈膨大处明显）4.脑脊液：压力正常或低，蛋白正常或轻度增高，免疫球蛋白增高5.血液：CK正常或轻度高，CK-MB正常,17,诊断,根据发病缓慢隐袭，逐渐进展加重，具有双侧基本对称的上或下、或上下运动神经元混合损害症状，而无客观感觉障碍等临床特征，并排除了有关疾病后，一
11、般诊断并不困难。本病脑脊液的压力、成分和动力学检查均属正常，少数患者蛋白量可有轻度增高。虽有肌萎缩但血清酶学检查（磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶等）多为正常。患肌的针电极肌电图可见纤颤、正尖和束颤等自发电位，运动单位电位的时限宽、波幅高、可见巨大电位，重收缩时运动单位电位的募集明显减少，作肌电图时应多选择几块肌肉包括肌萎缩不明显的肌肉进行检测，有助于发现临床下的肌肉病损，少数病人周围神经运动传导速度可减慢。有条件时可作脊髓磁共振象检查，本病可显示脊髓萎缩。,18,治 疗,目前尚无有效治疗；支持、对症治疗。,19,多系统萎缩Multiple system atrophy, MSA,20,多系统萎缩（M
12、SA）是一组原因不明的散发性、成年起病的进行性神经系统、多系统变性疾病。,概念,21,包括纹状体黑质系-帕金森综合征（MSA-P） 纹状体黑质变性（SND）橄榄-脑桥-小脑系-小脑性共济失调（MSA-C） 橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核-自主神经功能障碍 自主神经功能障碍的Shy-Drager综合征（SDS）,22,纹状体-黑质系（ MSA-P）,小脑性共济失调（MSA-C）,23,自主神经功能障碍,胸1-腰3,骶2-4,24,病因病理,MSA的病因不明。目前涉及的有脂质过氧化损伤、酶代谢异常、慢病毒感染、神经元淍亡、少突胶质细胞胞质内包涵体等。标志是胶质细胞
13、中发现嗜酸性包涵体，神经细胞变性脱失，胶质细胞增生,25,临床表现,特点为：（1）隐性起病，缓慢进展，逐渐加重；（2）由单一系统向多系统发展，各组症状可先后出现，由互相重叠和组合。（3）临床表现与病理学所见相分离。病理所见病变累及范围往往较临床所见为广，这种分离现象除复杂的代偿机制外，还可能与临床检查粗疏或临床表现滞后于病理损害有关。,26,临床表现,27,治疗,对症治疗1.体位性低血压：米多君2.排尿功能障碍：曲司氯铵、奥昔布宁、特托罗定，解除逼尿肌痉挛3.帕金森综合征：左旋多巴少数有效，帕罗西汀可能有效,28,变性相关性痴呆,29,痴呆（Dementia）为一种临床综合征，指成年后大脑病变
14、所致的获得性、持续性智能障碍，即在无意识障碍的情况下，出现记忆和认知功能障碍阶段，同时伴有社会、生活活动能力减退。并且症状和功能损害至少己存在46个月。,30,智能障碍(高级神经功能紊乱)包括: 记忆、语言、思维、视空间功能不同程度受损 概括、计算、判断、综合、解决问题能力降低 常伴人格异常、行为、情感异常 病人日常生活、社交、工作能力明显减退,特点痴呆必须是获得性而非先天性,31,认知功能,包括：注意力记忆力定向力语言能力视空间能力执行功能（组织管理能力）,32,精神行为,抑郁幻觉谵妄情感淡漠失抑制激惹、攻击睡眠障碍,33,34,35,痴呆的病因,变性病: Alzheimer病(AD)Pic
15、k病额颞叶痴呆（FTD）路易体痴呆(LBD) Parkinson病皮层基底节变性untington舞蹈病肝豆状核变性,非变性病: 血管性痴呆 颅内占位感染性痴呆 低氧和缺氧代谢性脑病 颅脑外伤中毒性脑病 正常颅压脑积水,36,可治性病因 正常压力脑积水颅内占位性病变维生素B12缺乏甲状腺功能低下神经梅毒肝性脑病肾性脑病肺性脑病,37,痴 呆 的 分 类,皮质性痴呆皮质下痴呆皮质和皮质下混合性痴呆,38,痴呆的部位多样,皮层性痴呆：Alzheimer病(AD)额颞叶痴呆（FTD）路易体痴呆（LBD）变性,39,皮 质 下 痴 呆,锥体外系综合征 帕金森病 亨廷顿病 进行性核上性麻痹 肝豆状核变性
16、 原发性基底节钙化 弥散性Lewy体病脑积水：正常颅内压脑积水抑郁症引起的痴呆综合征（假性痴呆）白质病变：多发性硬化、HIV脑病、可卡因脑病脑血管性痴呆：弥散缺血型：腔隙状态 、Binswanger病 多梗死型 关键部位梗死：海马、丘脑、额叶底部或角回,40,皮质和皮质下混合性痴呆,多梗死性痴呆感染性痴呆 朊病毒痴呆：Jacob-Creutzfeldt病 麻痹痴呆 脑脓肿中毒和代谢脑病 全身性疾病 内分泌障碍 营养缺乏 中毒 重金属暴露 ：锰、铝等 工业性痴呆,41,常见痴呆表现,42,量表,1978年修订的Hachinski缺血性量表临床特征 得分急性起病 2卒中病史 1神经系统局灶症状 2神经系统局灶体征 2头颅低密度灶 孤立的 2 多发的 3 5分：诊断血管性痴呆 3-4分：可疑血管性痴呆 2分：排除血管性痴呆,43,改良的Hachinski缺血量表，与Alzheimer病的鉴别 (02分为Alzheimer病，59分为多发性脑梗死性痴呆，34分不定)。,Loeb评分表(改良的Hachinski缺血量表),44,治疗,1.尼莫地平2.胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐等3.对症治疗,45,谢谢 !,46,
