慢性丙型肝炎的抗病毒治疗课件.ppt

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1、慢性丙型肝炎的抗病毒治疗,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染的流行概况,10%No data available,(全国病毒性肝炎血清流行病学调查 19921995 ),我国不同省市自治区抗-HCV 流行率,Adapted from Brown RS. Epidemiology and Natural History of Hepatitis C. Presented at: ACG Clinical Implications meeting; April 6, 2000; Dallas, TX.NIH Consensus Develo

2、pment Conference Statement. Hepatology. 2002;36(suppl. 1):S3.Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:603.Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993;119:110.Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:240.,丙型肝炎(HCV)的疾病转归,急性丙型肝炎,等待肝移植,慢性丙型肝炎,60%85%,肝硬化,20% 50%,肝功能 衰竭, 20%,肝癌, 20%,一、慢性丙型肝炎的

3、标准治疗方案,HCV 治疗的发展:总的SVR*,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素24 周1998 年1,干扰素 48 周1998 年1,干扰素+ RBV1998 年1,2,PEG-干扰素2000 年3,4,PEG-干扰素+ RBV2002 年5,6,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343

4、:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),25,*ITT 分析,慢性丙型肝炎标准治疗,40 kD-聚乙二醇化干扰素 -2a (固定剂量,180 g/周)12 kD-聚乙二醇化干扰素 -2b (按体重给药,1.5g/kg/周)两种聚乙二醇化干扰素都要联合利巴韦林,基因1型:PEG IFN -2a,180 g/周,利巴韦林

5、 800 1200mg/天PEG IFN -2b ,1.5 g/kg/周,利巴韦林 10.6mg/kg/天治疗48周基因2/3型:PEG IFN -2a,180 g/周,利巴韦林 800 1200mg/天PEG IFN -2b ,1.5 g/kg/周,利巴韦林10.6mg/kg/天治疗24周,慢性丙型肝炎推荐方案(NIH),PEG-IFN -2a +利巴韦林的早期病毒学应答,12周 (N = 453),n = 390 (86%),2 log10 下降或HCV RNA低于检测低限,Yes,No,n = 253(65%),SVR,n = 137 (35%),No SVR,n = 2(3%),SVR

6、,n = 61 (97%)*,No SVR,n = 63(14%),*Significance unknown due to futility clauseFried MW et al. NEJM 2002;347:975-982.,二、聚乙二醇化干扰素再治疗普通干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎,慢性丙型肝炎治疗无应答的原因,宿主因素种族年龄性别纤维化体重胰岛素抵抗药物滥用合并症,治疗因素 依从性差不良反应应用疗效不理想的治疗方案,病毒因素 基因型 病毒载量,治疗失败原因,干扰素不应答者的治疗策略,三、大剂量诱导法再治疗难治性的慢性丙型肝炎,PEG-IFN-2a 180 g/周,随访,周,0,48

7、,24,12,36,60,72,随访,270 g,+ 利巴韦林 10001200 mg/天,PEG-IFN -2a 180 g/周,+ 利巴韦林 10001200mg/天,随访,360 g,+ 利巴韦林 10001200mg/天,PEG-IFN -2a 180 g/周,大剂量PEG-IFN- 2a 12周诱导治疗(西班牙研究)研究设计,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,n=72,随机分组,大剂量PEG-IFN- 2a 诱导治疗方案提高SVR,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,46

8、%,35%,21%,38%,30%,18%,EVR*,SVR*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答 (%),PEG-IFN- 2a180 g/周 + COPEGUS (n=28),PEG-IFN- 2a270 g/周 + COPEGUS (n=20),PEG-IFN- 2a360 g/周 + COPEGUS (n=24),*EVR: HCV RNA 50 IU/mL at week 12*SVR: HCV RNA 50 IU/mL 24 weeks post-treatment,REPEAT 研究设计950例患者按 2:1:1:2随机分组,研究计划在12周

9、进行中期分析,PEG-IFN -2a180 g,随访,周,0,48,24,96,12,36,60,72,84,随访,360 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,PEG-IFN -2a180 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,随访,360 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,PEG-IFN -2a180 g,PEG-IFN -2a180 g,随访,+ RBV 1000/1200 mg/day,A,B,C,D,180 g,180 g,大剂量PEG-IFN- 2a诱导治疗显著提高EVR,PEG-IFN -2a 180 g/周 + RBV (n=469),P

10、EG-IFN -2a 360 g/周 + RBV (n=473),病毒学应答 (%),HCV RNA,降低2-log10,45%,62%,p0.0001,0,10,20,30,40,50,60,70,25%,42%,600 IU/mL,p0.0001,Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11,50 IU/mL,13%,20%,p=0.003,大剂量诱导治疗组和标准剂量组耐受性相似,Marcellin P, et al. AASLD 2005. Poster presentation 1174,四、应答指导的个体化治疗RGT,Am J Gas

11、troenterol 2009; 104:70 75,标准48周疗程:HCV RNA阴性持续时间,RVR,106,105,104,103,102,101,4,8,12,20,24,48 周,HCV RNA,/,HCV RNA阴性持续44 周,最低检测限,0,RGT疗程: 维持HCV RNA阴性44周,RVR,HCV RNA阴性持续44 周,HCV RNA阴性持续44 周,56周,68周,研究设计,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,48周,病人特征,N=113 日本人基因1b型,高基线病毒载量(105 IU/mL)年龄 2075岁代偿性肝病,随机分组及治疗过程

12、,N=113 基因1b型,高病毒载量,48周标准疗程组N=56,个体化疗程组N=57,中止治疗 N=11,24周 HCV RNA仍阳性 N=13,N=32 完成治疗及随访,N=36 完成治疗及随访,中止治疗 N=9,24周 HCV RNA仍阳性 N=12,1:1 随机入组,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,PEG IFN -2b 1.5 g/kg/周利巴韦林:体重80kg, 1000 mg,RGT疗程的SVR显著高于标准疗程,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,PEG IFN -2b 治疗基因1型高载量: 小结,基因1型丙肝

13、的标准疗程为48周,SVR 40%50%根据HCV RNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程(RGT),使RNA阴性时间持续44周,显著提高第16 24周转阴患者的SVR,五、小剂量聚乙二醇化干扰素与慢性丙型肝炎维持治疗,PEG IFN治疗普通干扰素失败的慢性丙型肝炎,聚乙二醇化干扰素-2aHALT-C(先标准剂量,再失败者小剂量维持)聚乙二醇化干扰素-2bEPIC3(先标准剂量,再失败者小剂量维持)COPILOT(小剂量维持),慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗研究,COPILOT: 生存曲线,PEG IFN,秋水仙碱,0,50,100,0 24 48 72 96 120,Afdhal N. et a

14、l. Hepatology. 2004;40:239A. Abstract No. 171.,P = 0.003,周,生存率,六、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的药物基因组学,-组学技术,应答者,发生不良事件者,不应答者,基于-组学技术,选择合适的患者,给予不同的治疗策略,药物基因组学带来的希望,病毒学TruGene-HIV 1,Cervista HPV 16/18 ,乳腺癌预后Mammoprint*,Oncotype-Dx,格列卫BCR-Abl*,赫赛汀HER-2/neu*,伊立替康UGT1A1*,药物代谢Amplichip CYP2D6/2C19*,免疫抑制Allomap,华法林CYP299* &

15、 VCORC1* ,*FDA 已批准,已经应用的基因组学检验,全球样本最大的肝病疗效比较试验已完成并发表,高加索人 非洲裔美国人 西班牙人 总和,SVR %,IL-28 C等位基因与SVR有关,IL-28B:分别完成的可重复的有效的数据,SNPrs2979860 C/T等位基因型的全球分布频率可能说明其与SVR率地理变异之间的关系,中位HCV RNA改变值(Log10 IU/ml),IL-28B基因型对病毒动力学的影响 (高加索人),Logistic 回归,向后选择相关变量:rs12979860(2),种族(4),年龄(40),性别,BMI(30),病毒载量(600 000),ALT(ULN)

16、,空腹血糖(5.6),肝脏皮脂腺病(0%),纤维化(METAVIR F34),RBV(13mg/kg/d),IL-28B和应答预测: 它比得上其他基线指标么?,IL-28B与RVR,驱动,这其中没有胜者,只不过有着关键而重要的相互作用,IL-28B C/C 患者,现在以PEG-IFN和RBV联合治疗70%SVR,等待3药DAA方案70%SVR,IL-28B:在2010年做什么?,IL-28B 非C/C 患者,现在以PEG-IFN和RBV联合治疗20-30% SVR,等待3药DAA方案70% SVR,IL-28B:在2010年做什么?,在接受PEG-IFN和RBV联合治疗的发生贫血风险极低的丙肝

17、患者中,约30%可检测到ITPA基因变异,现在,应答指导治疗 (RGT)弥合应答差距,未来,中止,复发,中止,复发5%,未来,HCV治疗:应答指导治疗总结,七、Boceprevir和Telaprevir开创了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的DAA时代,HCV生命周期及潜在的直接作用抗病毒 (DAA)靶点,非结构区有4个裂解位点 需要NS4A辅因子 活性为HCV复制所必需 丝氨酸蛋白酶 疏水性活性位点位置表浅,蛋白酶,大多数先进的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3,BOC和TVR的化学结构及NS3蛋白酶与抑制剂复合体的三维结构 (图示活性位点Ser139所处侧链和V158和V163两个突变位点),处于3期

18、临床研究的蛋白酶抑制剂: Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR),丙型肝炎治疗的未来特异性HCV酶抑制剂,Adapted from Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.,研发中的口服小分子抗病毒药物,药物名称分类 临床前 I期 II期 III 期,MK-0608 (Merck),R7128 (Pharmasset & Roche),NIM811 (Novartis),ITMN-191 (InterMune & Roche),MK-7009 (Merck),BI12202 (Boehringer)

19、,R1626 (Roche) 终止研究,DEBIO-025 (Debiopharm),Celgosivir (Migenix),Telaprevir (Vertex Pharmaceuticals),Boceprevir (Schering-Plough),TMC435350 (Tibotec & Medivir),Nucleoside polymerase inhibitor,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibito

20、r,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,a-glucosidase inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,BOC和TVR期临床研究: 初治患者人群概况,SPRINT-1: PEG IFN -2b/RBV + Boceprevir治疗初治基因1型丙型肝炎,Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB16.,*SVR12 for 48-wk arms an

21、d SVR24 for 28-wk arms.,P=PegIntron, R=Ribavirin, B=Boceprevir,36%,18%,ADVANCE:TVR治疗初治患者的期临床研究,RESPOND 2:BOC治疗经治患者的期临床研究,REALIZE:TVR治疗经治患者的期临床研究,病毒学应答(%),MK7009:4周(RVR)和12周(cEVR)的HCV RNA应答,PEG IFN+RBV:未来的平台PEG IFN+RBV+?+?,酶抑制剂BoceprevirTelaprevir,免疫调节剂,利巴韦林或类似物,+,+,丙型肝炎治疗未来发展方向,Boceprevir-先灵葆雅公司Telaprevir-Vertex公司(强生公司,三菱制药),新北京地坛医院全貌图由近及远:行政办公楼、门诊医技楼、病房楼,欢迎投稿!,010-8432 2006010-8439 7196 Fax1370 122 3262J,欢迎投稿!,010-8432 2006010-8439 7196 Fax1370 122 3262J,欢迎参会!,第四届地坛国际感染病学术会议 时间:2010年07月15-18日 地点:北京 语言:英语,010-8432 2006010-8439 7196 Fax1370 122 3262J,谢 谢!,

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