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1、中华医学会肝病学分会 中华医学会消化病学分会 中华医学会感染病学分会,自身免疫性肝炎诊治共识（2015）解读,1,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性胆管炎（PBC）原发性硬化性胆管炎(PSC)重叠综合征,2,自身免疫性肝炎（AIH）,概念：是一种由针对肝细胞的自身免疫反应介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白和（或）-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。 流行病学：女性易患，男女之比约为1:4；可发生于任何年龄，大部分患者年龄大于40岁，峰值为51岁；全球分布，发病率逐年增加。,3,自身免疫性肝炎（AIH）,临床表现：
2、最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等，偶伴发热；体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。1020的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。 约1/3患者诊断时已存在肝硬化表现，少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。 AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如桥本氏甲状腺炎 （1023）、糖尿病（79）、炎症性肠病（28）、类风湿性关节炎（25）、干燥综合征（14）、银屑病（3）和系统性红斑狼疮（12）等。,4,实验室检查 1、血清生化学指标： 主要表现为肝细胞损伤型改变，血清AST和ALT升高， ALP和GGT正常或轻度升高。病情严重或急性
3、发作时 胆红素水平可显著升高。 （注）血清转氨酶水平不能精确地反应肝内炎症情况。 血清转氨酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻 微或非活动性疾病，也不能完全排除AIH诊断。,自身免疫性肝炎（AIH）,5,实验室检查2、免疫学检查：血清免疫球蛋白：免疫球蛋白G（IgG）和（或）-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。IgG水平可反映肝内炎症的活动程度，经治疗后可逐渐恢复正常。但部分（5%10%）患者基础IgG水平较低，疾病活动时即使IgG水平有所升高，但仍处于正常范围内。自身抗体与分型I型：抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA），或抗肝可溶性抗原抗体（抗-SLA）阳性者。最常
4、见，约占AIH的80%，免疫抑制治疗多数效果好。II型：抗肝肾微粒体抗体-1型（抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原-1型（抗LC-1）阳性者。少见，约34。儿童多见，快速进展为肝硬化，复发率高，免疫抑制治疗效果差。,自身免疫性肝炎（AIH）,6,肝组织学检查1、肝组织学检查临床意义：1）明确诊断：是确诊的唯一依据；2）精确评价肝病分级和分期；3）有助于与其他肝病（药物性肝损伤、肝豆状核变性等）鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如PBC和PSC的重叠存在； 4）可协助判断合适的停药时机。2、AIH特征性肝组织学表现： 1）界面性肝炎； 2）淋巴-浆细胞浸润 ； 3）肝细胞玫瑰花环样改变； 4）
5、淋巴细胞穿入现象； 5）小叶中央坏死等。,自身免疫性肝炎（AIH）,7,描述性诊断标准 诊断积分系统,简化诊断积分 系统,描述性诊断标准诊断积分系统,诊断标准,8,简化AIH诊断积分系统,简化积分系统容易漏诊部分不典型患者，如自身抗体滴度低或阴性和/或血清IgG水平较低甚至正常的患者。因此，对于疑似患者而简化诊断积分不能确诊的患者，建议再以综合诊断积分系统进行综合评估以免漏诊。,9,描述性诊断标准,10,综合诊断积分系统,11,鉴别诊断,12,治疗目标AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。临床上，患者获得完全生化缓解即血清转氨
6、酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。,自身免疫性肝炎（AIH）,13,治疗指征1、中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平大于3ULN、IgG大于1.5ULN），急性（ALT和/或AST超过正常上限10倍）甚至重症（伴出凝血异常INR大于1.5）应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭。2、以肝组织学为依据，存在中、重度界面性肝炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫抑制治疗，但应严密观察。3、对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔
7、36月随访1次）。,自身免疫性肝炎（AIH）,14,AIH,中重度界面性肝炎,个体化处理：年龄较轻（65岁）症状明显患者依从性佳 无治疗反指征,如不治疗，每3-6月检测 肝功能、免疫球蛋白G。病情加重可考虑重复肝活检,免疫抑制治疗,轻度界面炎,是,否,中重度界面炎,自身免疫性肝炎（AIH）,活动性肝硬化,15,治疗方案1、优先推荐：泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。特别适用于同时存在下述情况的AIH患者如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。泼尼松（龙）可快速诱导症状缓解、血清转氨酶和IgG水平的复常，用于诱导缓解；而硫唑嘌呤需6-8周才能发挥最佳免疫抑制效果，
8、多用于维持缓解。,自身免疫性肝炎（AIH）,16,治疗方案药物用法：泼尼松（龙）初始剂量一般为30-40mg/d，4-6周内逐渐减至15mg/d，并以5-10mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为 50mg/d或1mg/kg/d，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗。诱导缓解具体用药方案：泼尼松（龙）30mg 1周，20mg 2周，15mg 4周，泼尼松（龙）剂量低于15mg/d时，建议以2.5mg/d的幅度渐减至维持剂量（5-10 mg/d）。需要强调的是，糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清生化指标和IgG水平改善情况进行适当调整，如患者改善明显可较快减量，而疗效不
9、明显时可在原剂量上维持2-4周。,自身免疫性肝炎（AIH）,17,治疗方案2、泼尼松（龙）单药治疗适用于合并血细胞特别是血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TMPT）功能缺陷者、妊娠或拟妊娠、治疗前已有肝硬化者、并发恶性肿瘤的AIH患者。AIH“可能”诊断患者也建议单药试验性治疗。药物用法：推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为40-60mg/d，并于4-6周内逐渐减量至15-20mg/d，以5-10mg/d剂量维持治疗。3、其他替代药物-布地奈德第二代糖皮质激素，抗炎疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，且全身不良反应较少，可作为AIH的一线治疗方案。因布地奈德和泼尼松一样作用于激素受体，故不推荐用于传统激素无
10、应答的病例，又因可能增加门静脉血栓风险，故肝硬化患者禁用。,自身免疫性肝炎（AIH）,18,治疗方案4、二线方案：吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等。其中，吗替麦考酚酯（MMF）是应用最多的替代免疫抑制剂。临床上，对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松（龙）的基础上加用MMF（0.5-1.0g/d，分两次服用），但MMF对硫唑嘌呤无应答的患者疗效也较差。另外，在胆汁淤积性AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤积的副作用。,自身免疫性肝炎（AIH）,19,应答不完全的处理定义：经23年治疗后，临
11、床表现、实验室指标（血清转氨酶、胆红素、IgG和/或-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常。原因：诊断是否有误？ 患者依从性如何？ 患者对免疫抑制剂应答不佳？ 激素在减量过程中出现反跳？处理：可短期（1周）大剂量激素冲击（甲泼尼龙4060mg/d 静滴） 病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗（30-40mg/d），适当放缓 减量速度。之后，以能维持缓解的最小剂量泼尼松龙维持治疗并 加以免疫抑制剂维持治疗。,自身免疫性肝炎（AIH）,20,疗程及停药指征疗程：免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生物缓解后至少2年以上。停用免疫抑制剂的指征：除完全生物化学应答外，还包括肝组织学恢复正常、无任何炎症
12、活动的表现，因为即使轻度界面性肝炎也预示着停药后复发可能。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活动方可停药。,自身免疫性肝炎（AIH）,21,复发及处理停药复发是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者停药1年后59%的患者复发，2年后为73%，3年后高达81%。定义：血清转氨酶水平3 ULN，伴血清IgG和/或-球蛋白水平不同程度的升高。复发危险因素：需使用联合治疗方案才能获得生化缓解者、并发自身免疫性疾病和年龄较轻者等。处理： 初次复发者再以初始治疗剂量给以泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（5075mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可予小剂量泼尼松
13、（10mg/d）或与MMF联合长期维持治疗。2次以上复发者，建议以最小剂量长期维持。,自身免疫性肝炎（AIH）,22,肝移植术 AIH患者的肝移植指征包括：（1）终末期肝病经内科 处理疗效不佳者；（2）急性肝功能衰竭经糖皮质激 素治疗1周后病情无明显改善甚至恶化者。 选择恰当的时间进行肝移植术十分关键，应尽早做好肝移植术准备，而不是出现终末期肝病严重并发症再开始评估，因为慢加急肝功能衰竭导致多器官衰竭（MOF）往往使患者失去进行肝移植术的机会。 肝移植术后AIH复发的患者建议在抗排异治疗方案基础上加用泼尼松（龙）或硫唑嘌呤。,自身免疫性肝炎（AIH）,23,AIH 特殊类型的推荐处理意见1、急
14、性起病的AIH（慢性疾病基础上的急性发作或无慢性疾病基础的急性AIH）应及时启动糖皮质激素治疗以防止急性肝功能衰竭的发生。2、AIH相关急性肝功能衰竭可先予短期静脉输注甲泼尼松龙（一般剂量为40-60 mg/d）治疗，若患者1周内病情无明显改善甚至有恶化者需考虑肝移植术。3、来自日本的资料显示，早期足量静脉使用甘草酸制剂可缓解急性发作性AIH的进展。因此，甘草酸制剂可作为初始治疗用于不明原因的急性肝炎。,自身免疫性肝炎（AIH）,24,AIH 特殊类型的推荐处理意见4、AIH伴胆汁淤积表现者需排除PBC和PSC等胆管疾病，在泼尼松（龙）治疗的基础上可联合使用熊去氧胆酸（1315 mg/kg/d
15、）。 胆汁淤积型AIH患者在初期应避免使用硫唑嘌呤以免加重胆汁淤积，可先使用大剂量糖皮质激素（如40-60 mg/d）缓解病情，可在血清胆红素显著下降后再加用硫唑嘌呤联合治疗。5、疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，对于自身抗体阴性而肝组织学检查呈典型AIH表现者，在严格排除其他病因后可考虑进行糖皮质激素的试验性治疗，如应答良好支持AIH诊断。,自身免疫性肝炎（AIH）,25,AIH 特殊类型的推荐处理意见6、AIH特别是合并肝硬化的患者应每6个月检测1次血清甲胎蛋白和腹部超声检查以筛查肝细胞癌。7、活动性肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征，治疗方案以选择糖皮质激素单药治疗为宜
16、，适当减少泼尼松（龙）初始剂量（20-30 mg/d），同时注意消化道出血和/或感染等并发症的发生。当AIH相关肝硬化出现腹水等并发症，提示进入失代偿期。此阶段需仔细评估糖皮质激素可能的副作用如消化道出血、肺部感染和自发性细菌性腹膜炎的可能性。如疾病仍有明显活动如血清转氨酶和胆红素水平升高、血清IgG水平显著增高，在预防并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激素（15-20mg/天）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（5-7.5 mg/d）。,自身免疫性肝炎（AIH）,26,AIH 特殊类型的推荐处理意见8、具有PBC或PSC显著特点的AIH患者需考虑重叠综合征诊断，并予UDCA和免疫抑制剂的联
17、合治疗。9、AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗。AIH合并HCV感染者有条件者先予DAA治疗，再进行免疫抑制治疗。在AIH未控制之前慎用干扰素-抗病毒治疗。10、在AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（一般剂量为5-10 mg/d）维持治疗。在患者分娩前2周或分娩后应适当加大糖皮质激素用量以降低复发风险。 目前没有关于因使用硫唑嘌呤治疗AIH而引起胎儿畸形的报道，但已证实硫唑嘌呤对小鼠有致畸作用，所以建议AIH患者在怀孕期间停用硫唑嘌呤。,自身免疫性肝炎（AIH）,27,AIH 特殊类型的推荐处理意见11、老年AIH患者发病隐匿，一般对糖皮质激素应答较好，复发率低，但在治疗过程中需及时发现和预防骨质疏松症。12、儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（ 龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。用法为：泼尼松龙 1-2 mg/kg/d（最大量不超过40 mg/d），随着转氨酶水平下降，在4-8周内减量至维持剂量（根据患儿的体重和年龄2.5-5 mg/天维持）。对免疫抑制治疗应答良好的患儿预后较好，大多数可长期存活且生存质量较好。约8.5%的患儿尽管接受治疗，在8-14年后仍出现终末期肝病，需行肝移植术。,自身免疫性肝炎（AIH）,28,29,
