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1、第五章 多基因遗传病, 本章重点内容提示： 1、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点） 2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度） 3、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究,多基因遗传与常见复杂疾病,单基因性状特点,第一节 多基因遗传的特点,质量性状：单基因遗传性状其基因型和表型之间的相互 关系比较明确，往往可以分出具有某种性状或 不具有某种性状两种不同类型， 因此单基因性状也称为质量性状。 在检测时，质量性状变异在群体中的分布是不连续的，可以明显地分为23个群。,单 基 因 遗 传 特 点,单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。 如人群中
2、PAH的活性,多基因性状特点,数量性状：多基因遗传性状其基因型和表型之间的相互 关系不明显，不同个体间的差异只是量的变异， 因此多基因性状也称为数量性状。 数量性状是由许多数目不详、作用微小的等显性的微效 基因控制的，其变异在群体中的分布是连续的，有一个峰， 近似正态分布。,多 基 因 遗 传 特 点,多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。 如，身高、血压、智商,多 基 因 遗 传 特 点,假设两个独立的基因座A和B均影响收缩压。每个基因座有两个等位基因A和a，B和b，在群体中的频率相等p=q=0.5，若群体处于平衡，则： AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1
3、/4)若以100mmHg为基础血压，A和B可使血压增加10mmHg，a和b不改变血压,AA Aa aa1/4 1/2 1/4,BB1/4Bb1/2bb1/4,1/16140mmHg 2/16130mmHg 1/16120mmHg,2/16130mmHg 4/16120mmHg 2/16110mmHg,1/16120mmHg 2/16110mmHg 1/16100mmHg,2个基因座决定收缩压性状分布,多基因遗传特点：两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代大部分为中间型，具有一定的变异范围，是环境影响的结果。两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其变异范围要比子1代广泛，也可出现极端变
4、异的个体（纯合子）；除环境因素外，微效基因的分离组合也起作用。3 在随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但大多数个体接近中间型，极端变异个体很少，多基因与环境因素都起作用。,易感性：特指由遗传因素决定的患病风险。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,第二节 多基因病的遗传,多基因遗传病的阈值模式,一个个体的易患性高低无法测量，但一个群体的易患性可由该群体的患病率作出估计： 群体患病率高，表明易患性高，发病阈值低； 群体患病率低，表明易患性低，发病阈值高。,哮喘病遗传度为80精神分裂症为80高血压遗传度为62冠心病遗传度为65糖尿病遗传度（幼年型）为75糖尿病遗传度（老年型）为35唇裂
5、腭裂遗传度为76,多基因病的遗传因素证据,1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家 族倾向），并与亲属级别成正比。,患者亲属发病率 群体发病率患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险随亲属级别降低，发病风险迅速降低,多基因病的遗传因素证据,唇裂腭裂患者,多基因病的遗传因素证据,亲 属 受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率,一 级 4.1 40 同胞级 0.7 8 姑和叔级 0.3 3 堂、表兄妹,多基因病的遗传因素证据,2 双生子研究,对某种多基因病，单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子,多基因病的遗传因素证据,单卵双生子 异卵双生子,唇裂腭裂 40% 4% 幽门狭窄 22% 2%精神
6、分裂症 46% 14%胰岛素依赖性糖尿病 30% 6%,一 致 性,性 状,多 基 因 病 遗 传 特 点,1 发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR,2 患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4,多 基 因 病 遗 传 特 点,3 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级别每降低一级，发病风险降低1/2的情
7、况也是不同,4 近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR病显著,5 发病率有种族差异,一级亲属,三级亲属,二级亲属,随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。,发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同 1 遗传度越高，其亲属发病风险越高,当多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为70%80%时，用Edward公式估计患者一级亲属发病风险,例如：唇裂腭裂的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率为,第三节 影响多基因病发病风险估计的因素,3 一个家庭中患病人数越多，发病风险越高,2 亲属级别越高，发病风险越高,多基因病再发风险估计（Smith表格）,4 患者患病严重程
8、度越重，亲属发病风险越高,例如：一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为 2.46% 一侧唇裂并腭裂患者，其同胞再发风险为4.21% 双侧唇裂并腭裂患者，其同胞再发风险为5.74%,患者病情严重，说明其携带有更多的易感性基因，其父母携带的易感基因也多，因此，再次生育时其后代再发风险也相应增高。,5 群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后 代发病风险相对高。,一般人群的遗传易患性,第四节 复杂疾病的遗传学研究,研究方法 双生子法 领养研究 相关分析（利用候选基因） 连锁分析,多基因病研究的趋向 定位克隆,统计学分析,连锁分析,Lod Score受累同胞对受累亲属对,关联分析,单体型相对风险遗传连
9、锁不平衡,染色体畸变,定 位,多基因病研究的趋向 定位克隆,定 位,物理图,已知基因,未知基因,突变筛查,筛查文库,全基因组扫描,多基因病研究的趋向,多基因病研究的趋向,研究孟德尔遗传病的致病基因，在多基因病群体中应用SNP进行关联分析,例如：原发性高血压型假性低醛固酮血症高血压、高血钾（AR）WNK4为致病基因首先进行WNK4基因的全长测序，寻找SNP，然后在原发性高血压人群中进行SNP关联分析，若有关联，提示该基因为高血压的相关基因,常 见 多 基 因 病, 糖尿病 高血压 精神分裂症 先天性心脏病 冠状动脉疾病 Alzheimers病 老年痴呆症,一、 精神分裂症,精神分裂症 (schi
10、zophrenia, SZ): 精神障碍性疾病,终生发病率：1%，居社会负担各类疾病的前列；城乡之间发病率有差异：城市居民发病率为7.11% 农村居民发病率为4.26%经济收入水平影响发病率：高于平均经济收入水平的居民 发病率为4.75%，而低于平均经济收入水平 的居民发病率为10.16%性别影响发病率：女性与男性发病比例为 1.6 : 1,（一）精神分裂症的临床表现,1、联想障碍： 联想过程缺乏连贯性和逻辑性，词不达意，言语支离破碎，思维松弛或思维活跃但不规律。,2、情感淡漠、情感不协调： 病情轻时，表现为对周围的任何人欠关心和体贴； 病情加重时，反应迟钝、对生活和学习的兴趣减小； 病情继续
11、发展，情感日益淡漠，最后失去对周围环境的 情感联系，时而为琐事勃然大怒，时而含笑谈论自己 的不幸。,3、意志活动减退或缺乏 患者活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状。不注意卫生、意向倒错。,4、幻觉、妄想和紧张症候群 幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实，常出现幻视、幻听、幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉。,5、缺乏自知力 绝大多数患者认为自己的病态不是自身患病所致，而是他人恶意加害的结果；或不承认自己有病，也不愿接受治疗。,（二）精神分裂症发生的遗传因素,精神分裂症遗传度：70 85% 环境因素诱导：如妊娠期间病毒感染、 出生时并发窒息、 社会环境等。,已报道的精神
12、分裂症患者染色体异常的类型：,脆性染色体畸变：脆性位点有 8q24 和 19p13；相互易位：t (1;7) (p22;q22)； 部分三体：5q11-q13、5p14.1及 8号三体 倒位异常：9p119q13、4p15.2q21； 缺失异常：22q11.1、5q21q23.1； 非整倍体等,精神分裂症候选基因：,DRD基因：多巴胺受体基因，如DRD2、DRD3、DRD4； 5-HTR2A基因：5-羟色胺受体基因； HLA基因：人类白细胞抗原基因； KCNN3基因: 钙激活钾离子通道蛋白基因，5-端“CAG” 三核苷酸动态突变 其它疑似候选基因：MTHFR、RGS4等,二、 糖尿病,糖尿病
13、(diabetes mellitus，DM):,DM是继心血管疾病和恶性肿瘤之后的第三大非传染性疾病，为世界第5位死亡主因。 患病人数正随着生活水平提高、人口老化、生活方式改变、及诊断技术的进步而迅速蹿升。 欧美人群DM患病率：23% 中国DM患病率：3.1%（1996年）,（一）糖尿病的临床表现,1型DM: 自身免疫性疾病 胰岛细胞膜上HLA-类基因异常表达，使得细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。,2型DM: 占DM总患病者的9095% 患者随着年龄增长，出现胰岛细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器官对胰岛素产
14、生抗性，导致DM,1型DM和2型DM的主要特征,（二）糖尿病发生的遗传因素,1型DM: 1型DM的发病率具有种族或民族和地区差异，在芬兰、丹麦和瑞典等北欧国家发病率较高，而在亚洲国家较为少见。 HLA是1型DM最重要的易感基因，它是由多个FLA单基因组合成的单体型所产生的综合效应。 目前发现，1型DM染色体易感基因位点区域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2和1p13等。,2型DM: 2型DM易感基因的研究更复杂、更困难、更具挑战性。 大规模实验研究表明，至少有10个2型DM易感基因可以确定：如IGF2BP2、CDKAL1等。,三、 哮喘,支气管哮喘或哮喘是一种以气道
15、炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为三大特征的肺脏病。 全球发病率约为14%，其发病率和死亡率在许多国家呈不断上升的趋势。 以儿童多见，男性发病率略高于女性，农村多于城市，有季节和时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。,（一）哮喘的临床表现,哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性增高的疾病，通过神经体液导致气道可逆性的痉挛、狭窄，发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可持续数分钟至数小时、数日甚至数周；长期反复发作哮喘可并发慢性支气管炎和肺气肿。,外源性哮喘：幼年发病，具有明显的过敏原多态反 应史，可能与免疫反应异常有关。,内源性哮喘：成年发病，支气管迷走神经反应性增高， 倾向于常年发作，且较为严重；多为自主 神经功能紊乱所致。,（二）哮喘发生的遗传因素,哮喘的遗传学证据： 1、哮喘的发生具有家族聚集性； 2、同卵双生的发病一致率高于二卵双生,多个染色体区与哮喘有关： 如13q14.1、11q12.3-q13.1等过敏性哮喘候选基因： FcR1-B： IgE高亲和力受体基因 TCQ2: T细胞受体链基因 ADRB2 : 2-肾上腺素受体基因,1、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点） 2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度的概念） 3、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究,多基因遗传与常见复杂疾病复习内容提示,
