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1、药物性肝损伤诊治指南第一版解读,1,全球首个关于DILI的临床指南颁布,涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面草药和膳食补充剂引起的DILI慢性肝病中的DILI问题,2,中国首部DILI临床诊治指南颁布,主要包括：流行病学肝脏对药物毒性的耐受、适 应与易感性发病机制病理临床分型和表现实验室、影像学和病理检查诊断和鉴别诊断治疗预后预防、管理和展望,2015年10月25日北京正式发布,3,指南适用范围：固有型和特异质型DILI,固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异不显著特异质型DILI具有不可预测下，个体差异显著，与药物剂
2、量的关系相对不大，临床表现多样化。,4,人群对药物的反应是不同的,(“耐受性”) - 个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化证据。未检测到损伤。(“适应性”) - 个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化证据，但继续用药生化指标恢复正常。轻度 (短暂 & 选择性) 损伤。(“易感性”) - 个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不等呈现适应性缓解。临床上显著损伤。,5,指南采用GRADE系统,证据的推荐强度分为强推荐和弱推荐证据质量分为高、中、低和极低不同等级共形成16条推荐意见，除3条推荐意见为“A”级证据，其余引用证据的质量无一例外均为“B”或“C”级,6,流行病学,7,流行病学,国外报道
3、，普通人群：1/10万-20/10万我国缺乏普通人群的发病数据，整体情况并不清楚，但不容乐观我国基于住院患者中的数据缺乏系统性,8,不同地域报道引起DILI的最常见药物,上千种药物报道可引起肝损伤，LiverTox和HepaTox网站可提供相应信息,9,中草药和膳食补充剂引起的DILI不容乐观,草药和膳食补充剂逐年上升,健身、减肥占据50,10,危险因素,11,遗传背景相关的危险因素,能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证,HLA基因多态性与DILI相关,12,非遗传背景相关的危险因素,高龄可能是易感因素女性可能对米诺环素、甲基多巴易感，易于呈AIH的特点有基础肝病者更易发生DILI
4、的证据有限。一旦发生，死亡风险更高糖尿病可能是某些药物引起DILI的易感因素酗酒可增加个体对APAP、甲氨蝶呤、抗结核药物等引发DILI的易感性,由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，因此，指南未提出专门的推荐意见,13,诊断/鉴别诊断,14,RUCAM表（国际共识会议标准）Roussel Uclaf Causality Assessment Method,7项因素综合评估（分）：8：极可能；68：很可能；35：可能；12：不太可能；0：可排除,“可能”的患者是否应纳入DILI的诊断？,如何在有肝病背景的患者中建立DILI的诊断？,15,实践及专家证明：RUCAM量表仍是当前
5、设计最合理、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具,16,鉴别诊断：引起肝脏生化学异常的其他疾病,17,对疑似肝细胞型或混合型DILI患者,（a）血清学检查排除急性病毒性肝炎（A，B，C）和自身免疫性肝炎（b）排除戊型肝炎病毒感染，尤为近期到过流行区者（c）排除急性巨细胞病毒，急性EB病毒，或急性单纯疱疹病毒感染的检测 （d）排除Wilsons病和Budd-Chiari综合征的可能性,18,对疑似胆汁淤积型DILI的患者,（a）腹部影像学检查（超声或CT扫描等），排除胆道病变（b）排除PBC（c）内镜逆行胆管造影，排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎、或胰胆管恶性肿瘤的患者,19
6、,对药物诱导的自身免疫性损伤,药物诱导性红斑狼疮 关节疼痛, 浆膜炎, 淋巴结病, 亚急性 & 慢性 皮肤 系统 性红斑 狼疮皮疹自身免疫性肝炎结肠炎内分泌病（甲状腺炎, 肾上腺机能不全, 垂体机能减弱 ）,20,对药物/生物制剂 & 诱导AIH*风险,* Representative (Incomplete) List; X. Xiao RL Rubin, Toxicol. 2005,21,9.2%为药物诱导性自免肝类似的临床、组织学特征停用激素后的反应可帮助鉴别两者,Nitrofurantoin（呋喃妥英） Minocycline（ 二甲胺四环素）,22,何时进行肝脏活检,临床和实验室检查
7、仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他CLD时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤,23,DILI诊断的基本策略,DILI临床表型：涉及几乎所有肝损伤类型基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略,24,DILI诊断流程,25,DILI临床分型,26,基于损伤靶细胞分型,肝细胞损伤型ALT3N或R值=5胆汁淤积型ALP2N或R值2混合型R值=2-5肝血管损伤型如：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病等
8、,R值=,ALT最高实测值（首次）/正常上限 ALP最高实测值（首次）/正常上限,不同药物可引起相同类型的肝损伤，同种药物在不同个体中也可能引起不同类型的肝损伤,27,基于病程分型,急性DILI慢性DILIDILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据,28,DILI严重程度,29,DILI的严重程度,30,关于诊断、鉴别诊断的推荐意见：1-5,31,治疗,32,治疗基本原则,及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗AL
9、F/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植,33,关于停药的推荐意见：6-7,34,异甘草酸镁获批针对急性DILI的适应症,全国30余家医院参与的RCT研究超过800余例DILI患者生物样本的储存,全球首获DILI适应症的药物，为DILI的干预性研究做了有益的探索,35,III期研究设计,采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。根据II期研究结果，疗程为2周。,36,ALT、AST下降中位数比较,IU/L,两组ALT、AST（IU/L) 中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁组，两组间
10、比较（P0.0001）,FAS（ALT） 试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)下降到治疗终点时的42.0(IU/L)，下降中位数为89.0(IU/L)。 对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为54.0(IU/L)。,FAS（AST） 试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。 对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。,主要指标,37,关于药物和其他治疗的推荐意见：8-12,38,甘美甘平被药物性肝损伤诊治指南推荐最高等级1A证据,2015年10月24日 北京发布中华医学会肝脏病学分会药物性肝病学组编写甘美是唯一明确的药物性肝损伤治疗用药，最高等级1A类证据甘平可用于轻-中度肝损伤型DILI和混合型DILI（2B类证据）,39,预后,40,关于预后的推荐意见：13,Hys法则核心内容：药物引起的肝损伤患者，如血清ALT或AST3 ULN同时TBil2 ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF，提示预后不良。,41,预防、管理与展望,42,关于预防、管理与展望的推荐意见：14-16,43,谢谢！,44,
