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1、IgE与抗IgE治疗在哮喘过敏级联反应中的作用,过敏性疾病的患病率呈上升趋势,1. Pawankar R, Canonica GW, ST Holgate ST, Lockey RF, Blaiss M: The WAO White Book on Allergy (Update. 2013) J. ()2. Pawankar R. World Allergy Organ J. 2014 May 19;7(1):12.,世界过敏组织(WAO)发布的白皮书重指出，过敏性疾病的患病率在全球范围内呈上升趋势，在世界范围内患病率已达1：10%-40%,I型变态反应是临床上最常见的变态反应类型,1. D
2、avid T.Marc, NeuroScience, Inc. December, 20092. 刘光辉主编. 临床变态反应学。出版社:人民卫生出版社。,主要参与成份,主要参与成份,I型变态反应：在接触变应原后，肥大细胞和嗜碱性粒细胞发生脱颗粒，释放炎性介质。,I型变态反应是由变应原与IgE为主的抗体相互作用所引起局部或全身反应,刘光辉主编. 临床变态反应学。出版社:人民卫生出版社。,I型变态反应发生的机制,相同变应原再次刺激致敏靶细胞表面IgE结合,IgE产生于过敏性炎症级联反应上游,Chang TW, et al. Adv Immunol. 2007; 93:63-119.,*定义为有致命
3、风险的突发严重过敏反应,效应细胞上结合的IgE在变应原暴露下介导效应细胞脱颗粒和炎症反应3,FcRI= 高亲和力IgE受体1 1. Balbino B et al. Pharmacol Ther. 2018; 191:50-64.2. Wright JD, et al. Sci Rep. 2015; 5:11581.3. David T.Marc, NeuroScience, Inc. December, 2009,FcRI的结构及其与IgE的结合位点1,IgE是过敏性哮喘气道炎症的核心，引发哮喘症状和急性发作,1. Rabe KF, et al. Allergy.2011Sep;66(9):
4、1142-51. 2. Holgate ST. Nat Med. 2012;18(5):673-83. 3. Olin JT, et al. BMJ. 2014;349:g5517. 4. Stone KD, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 S2): S73S80. . Holgate ST, et al. Allergy. 2009; 64(12):17281736. 6. Fahy JV, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155(6):18281834. 7. Cromheecke JL,
5、et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14(1):408. 8. Galli SJ , et al. Nat Med. 2012;18(5):693704. 9. Roth M, et al. PLoS ONE. 2013;8(2):e56015. 10. Singh Am, et al. Thorax. 2006;61(9):809816. 11. Bousquet J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(45):17201745. 12. Amin K. Resp Med. 2012;106(1):91
6、4. 13. Pelaia G, et al. J Asthma Allergy. 2011;4:49-59.,IgE是过敏性哮喘炎症反应的核心，贯穿气道炎症的全程,Palomares , et al. Int J Mol Sci. 2017;18(6). pii: E1328.,总IgE水平与哮喘密切相关,1. Burrows B, et al. N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):271-7. 2. Anupama N, et al.Thai J Physiol Sci.2005;18(3):35-40.3. Tanaka A,et al. Respir Res
7、. 2014 Nov 20;15:144. 4. Maneechotesuwan K, et al. J Med Assoc Thai. 2010 Jan;93 Suppl 1:S71-85. Carroll WD, et al. Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9.,与无哮喘人群相比，哮喘患者的IgE水平显著升高（P0.0001）1在哮喘患者中， IgE水平更高与哮喘严重程度及控制不佳相关2-5,Busse et al, J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-90,“由于IgE是过敏性反应发生与发展的一个早期和重要介质，
8、因此它是治疗哮喘的一个有前景的治疗靶点“阻断IgE的一个明显好处是在介质释放之前的启动阶段过敏级联反应就被中断。因此，炎症能够被阻止而不是被抑制“,抗IgE人源化单克隆抗体由人IgG组成，互补决定区来源于鼠抗IgE抗体“人源化”使得来源于鼠的分子序列占奥马珠单抗分子的比例5%，使发生免疫反应的可能性最小化,茁乐(奥马珠单抗)：抗IgE人源化单克隆抗体,1. Ledford DK,et al.Expert Opin Biol Ther 2009;9(7):933-943. 2. Boushey HA Jr.J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):S77-83.3.
9、Presta LG,et al.J Immunol 1993;151(5):2623-2632. 4. XOLAIR (omalizumab) for subcutaneous use Prescribing Information. Genentech, Inc. January 2010,高度人源化，高度亲和力，高度特异性,奥马珠单抗的作用机制,核心作用机制,其他潜在机制,与游离IgE结合，阻断IgE与FcRI的结合,降低FcRI表达,奥马珠单抗可能通过增加干扰素分泌，减少病毒复制，从而预防病毒感染诱发的哮喘急性发作,1,2,减少IgE+ B细胞数量和抑制IgE合成,4,奥马珠单抗-IgE
10、复合物可捕获变应原,5,3,奥马珠单抗与IgE结合，减少游离IgE水平，阻断其与受体结合,1. Sutton BJ 64(12):17281736.,奥马珠单抗治疗显著降低游离IgE，并且在多次给药期间维持低水平,Zielen S, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(1):102-10.,本研究纳入了50例成人哮喘患者，根据IgE水平分为2组并按2:1随机分为奥马珠单抗或安慰剂，每2/4周一次，治疗12-14周。血清游离IgE水平为药效学终点，旨在评估高剂量奥马珠单抗阻断过敏原诱导的支气管收缩的可能性。,奥马珠单抗减少细胞表面高亲和力受体(Fc
11、RI)的表达，长期应用或可改善过敏体质,1. Beck LA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(3): 527-30.2. Prussin C, et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(6):1147-1154.3. Chang TW. Chan MA. Nat Biotechnol. 2000;18(2):157-62.,奥马珠单抗可减少FcRI数量，并降低其表达,1. Chanez P, et al. Respir Med 2010;104(11):1608-17. 2. Gomez G, et al
12、. J Immunol 2007;179(2):1353-61.,MFI = mean fluorescence intensity 平均荧光密度.,奥马珠单抗可能通过增加干扰素分泌，减少病毒复制，从而预防病毒感染诱发的哮喘急性发作,J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:918-27,*在中国，奥马珠单抗仅获批用于治疗中重度过敏性哮喘,DC：这里指的是浆细胞样树突状细胞,奥马珠单抗可能降低IgE合成,1. Chang TW. Nat Biotechnol. 2000;18(2):157-62.2. Chan MA, et al. Clin Transl All
13、ergy. 2013; 3: 29.,*以上机制仅经体外实验发现,奥马珠单抗降低mIgE+ B细胞数量，使B细胞进入”无效能”状态的机制,OMA可能通过与B细胞表面的膜型IgE结合，抑制IgE的合成1,21.OMA可与B细胞表面的膜型IgE结合2. 接受OMA治疗的过敏性哮喘气道黏膜下IgE+ B细胞数量下降3. 体外试验提示，OMA可能降低IgE+ B细胞数量，通过使B细胞进入”无效能”状态的机制*体外研究显示，OMA不会诱导B细胞凋亡。在OMA环境下的IgE+ B细胞增殖降低，猜测与“无效能”B细胞存活期短有关（3-4天）4. 猜想OMA影响B细胞向浆细胞转化，浆细胞自然凋亡，减少IgE生
14、成,OMA降低IgE+ B细胞数量,OMA降低IL-4R mRNA和胚系C mRNA水平说明OMA可能使B细胞进入“无效能”状态, IL-4调节B细胞Ig类别转换; 胚系C的表达是成熟C转录的 先前步骤,一项体外试验，在存在或不存在奥马珠单抗的情况下，通过IL-4/anti-CD40抗体刺激扁桃体B细胞合成IgE，观察奥马珠单抗对B细胞表达IgE的影响并探索其机制,1. Chang TW. Nature Biotechnol 18 (2000)2. Chan, et al. Clinical and Translational Allergy. 2013; 3: 29.,P=0.04,差异倍数
15、,P=0.03,P=0.005,组1,组2,组2,组1,胚系C,IL-4R,奥马珠单抗-IgE复合物可捕获变应原，抑制炎症介质释放,1. Chang TW. Nat Biotechnol. 2000 Feb;18(2):157-62.2. Hsu CL et al. Int Immunopharmacol. 2010;10(4):533-9.,降低变应原与嗜碱性粒细胞表面IgE结合导致的脱颗粒，抑制变应原介导的炎症介质的释放,*以上机制仅经体外实验发现,奥马珠单抗-IgE复合物可捕获抗原抑制过敏原与嗜碱性粒细胞表面IgE结合导致的脱颗粒,Hsu CL, et al. Int Immunopha
16、rmacol. 2010 Apr;10(4):533-9.,一项体外试验，研究奥马珠单抗与IgE复合物在捕获过敏原及抑制嗜碱性粒细胞激活中的作用。研究通过混合不同比例的由U266细胞分泌的抗原非特异性IgE和抗原特异性IgE，SE44 IgE（可识别合成的15 a.a.肽，R15K）。抗原是（R15K）（8）-ova，即卵白蛋白与每个分子平均8个拷贝的R15K缀合。固相FcepsilonRI是代表FcepsilonRI受体复合物的链的细胞外部分的重组蛋白。模型FcepsilonRI（+）嗜碱性细胞系是RBL.SX-38，一种用人类FcepsilonRI的，和亚基基因转染的大鼠嗜碱性粒细胞系。,
17、奥马珠单抗-IgE复合物可捕获抗原，且程度随浓度增加而增大,奥马珠单抗-IgE复合物抑制炎症介质的释放，程度随复合物浓度增大而增加,U266 IgE: 非抗原特异性IgE(不结合抗原)SE44 IgE: 抗原特异性IgE(结合抗原),I型变态反应的常用检测,过敏原检测的目的,1.向莉. 中国实用儿科杂志, 2009(11):840-843.2.魏雪,等.临床肺科杂志, 2018;23(3):551-3.,I型变态反应性疾病的常用检测手段,刘光辉主编. 临床变态反应学。出版社:人民卫生出版社。,体外检测不受用药影响，无过敏反应的风险，无创伤性痛苦，是一种更为安全、患者乐于接受的检测方法,总IgE
18、的检测方法,1. 赵俊芳, 等.医学综述, 2007, 13(18):1432-1434.2. 刘光辉主编. 临床变态反应学。出版社:人民卫生出版社。,用固相抗-IgE抗体捕获IgE, 进而加入另一种酶、荧光素或放射性核素标记的抗-IgE抗体，实验的敏感性及特异性与二抗的效价、标记物等有关, 其检测限通常为(0.5-1g/mL),由于血清IgE浓度很低，多采用放大技术，如免疫荧光-酶法、生物素-亲和素ELISA等,总IgE检测结果的解读,1. 王良录. 中华临床免疫和变态反应杂志 2008;2(2):91-5.2. 刘光辉主编. 临床变态反应学。出版社:人民卫生出版社。,变态反应性疾病感染性疾
19、病：如寄生虫、霉菌及病毒感染免疫性疾病：如选择性IgA缺乏症肿瘤：包括骨髓瘤、霍奇金病、支气管肿瘤其他：如输血、川崎病、肾病综合征、肝脏疾病等,血清总IgE(TIgE)非特异性IgE特异性IgE(sIgE),年龄：新生儿非常低，随着年龄的增长而增高，学龄前期儿童即接近成年人，青春期达到高峰，30岁左右开始下降，老年人处于较低水平。性别：男性高于女性。种族：混血人种比白人高3-4倍，黑人更高，黄种人水平也较高。疾病。,总IgE升高不能确诊变态反应疾病；总IgE正常不能排除变态反应疾病,影响血清总IgE的因素,血清IgE水平升高可能提示：,总 结,IgE位于炎症级联反应的上游，是过敏性哮喘炎症反应的核心奥马珠单抗靶向结合IgE，从源头阻断过敏反应：1. 与游离IgE结合，阻断IgE与FcRI的结合2. 降低FcRI表达3. 奥马珠单抗可增加干扰素分泌，减少病毒复制*4. 减少mIgE+ B细胞数量和IgE合成*5. 奥马珠单抗-IgE复合物可捕获变应原*总IgE升高不能确诊变态反应疾病；总IgE正常不能排除变态反应疾病；总IgE是决定奥马珠单抗剂量的重要指标,*均为猜测的可能作用机制,感谢您的聆听！,
