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1、从抗凝机制的角度 理解和选择抗凝药物,凝血系统及抗凝治疗靶点,Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,Va,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,抗凝药物的发展历程,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protei
2、n C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂,常用抗凝药物,40年代华法林进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜
3、蓿而出血，KP Link 从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床,“住手！我能再试试华法林吗？”,华法林曾经的“毒药”,凝血因子 ,活化并结合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感2.K-reductase -warfarin 相对抵抗,蛋白S 蛋白C,7,华法林抗凝作用机制,肝脏,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮,西咪替丁奥美拉唑胺碘酮,巴比土酸盐利福平卡马西平,饮酒,基因,P450 CYP2C9,叶绿醌,中草药,因治疗急诊住院的药物,N Engl J Med 2011;365:2002-1
4、2,华法林的利弊,有效（当INR 最佳时）,口服,无肝素诱导血小板减少症风险,给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢治疗窗狭窄与食物和药物相互作用多出血并发症,优点,不足,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂,常用抗凝药物,80年代低分子肝素进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S
5、),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,肝素类抗凝药物,肝素片段,2002年磺达肝癸钠进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,磺达肝癸钠与肝素比较,ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,e
6、t al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,香豆素类：华法林 间接凝血因子抑制剂依赖体内的抗凝血酶，间接抗凝诱发HIT的风险（磺达肝癸钠除外）随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强,常用抗凝药物,2004年口服直接凝血酶抑制剂,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通
7、肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,新型口服抗凝药物,TFPI (tifacogin),FondaparinuxIdrabiotaparinux,RivaroxabanApixabanDarexabanEdoxabanBetrixaban,Dabigatran,ORAL,PARENTERAL,DX-9065aOtamixaban,Xa,IIa,TF/VI
8、Ia,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123),Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,TTP889,抗Xa还是抗a？,因子Xa比凝血酶具有更平缓的量效反应曲线,这表明，因子Xa抑制剂可能有更广泛的治疗窗 （即更大的治疗剂量范围）,0,20,40,60,80,100,120,0,50,100,150,200,250,凝血时间 (s),凝血酶,因子Xa,酶稀释度,Esmon CT Thromb Haemost 2008;(S
9、uppl.):49,达比加群增加急性冠脉事件,ACEv, acute coronary events,Uchino K & Hernandez AV. Arch Intern Med, Published online January 9, 2012.doi:10.1001/archinternmed.2011.1666,直接凝血酶抑制剂增加急性冠脉事件,Meta-Analysis：Randomized Trials with Oral Direct Thrombin Inhibitors（DTIs）-2012 ACC A total of 30470 patients (RELY, RECO
10、VER, THRIVE, SPORTIF III and V) DTIs were associated with significantly higher rates of myocardial infarction as compared to warfarin, OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005The results remained significant when the revised RELY data were used (OR 1,27),Ramin Artang, Oral presentation, Mar 25,ACC 2012
11、,2008年利伐沙班进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,X-射线单晶衍射结构: 人Xa因子/ 利伐沙班复合物,直接因子Xa抑制剂小分子抑制剂直接作用于因子Xa的活性中心无需辅助因子抑制各种状态的因子Xa （血浆中游离的 、凝血酶原酶复合物中结合的和纤维蛋白中的因子
12、Xa）,Roehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104,直接因子Xa抑制剂利伐沙班,利伐沙班抑制血浆中游离因子Xa 、纤维蛋白中的因子Xa和凝血酶原酶活性,Data from 1Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; 2Depasse F et al. J Thromb Hae
13、most 2005;3(Suppl. 1):P1104,利伐沙班抑制凝血酶形成,Adapted from Gerotziafas GT et al. J Thromb Haemost 2007;5:886888.,利伐沙班对血小板聚集无直接影响,1Perzborn et al., ICT 2004; 2Fareed et al., ISTH 2005; 3Kubitza et al., ASH 2005,利伐沙班剂量依赖性抑制血栓形成,大鼠静脉血栓形成,*,*,*,*,*,*,Perzborn E, et al. J Thromb Haemost. 2005;3:514-521.,Data a
14、re mean SEM; *p0.05; *p0.01; *p0.0001.,降低血栓（%）,降低血栓（%）,利伐沙班,利伐沙班,大鼠动脉血栓形成,人体内利伐沙班的药代学和药效学,快速吸收: 口服给药后2-4小时血药浓度达到峰值(Cmax),在健康志愿者中单剂量给药,0,0,50,100,150,200,300,250,4,10,14,18,24,时间（小时）,20,22,16,12,8,6,2,利伐沙班血浆浓度(g/l),Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412421,利伐沙班多次用药后无蓄积,健康志愿者中多剂量给药,Kubitza D
15、 et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873880,利伐沙班血浆浓度(g/l),Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412421,I期临床试验: 健康志愿者,利伐沙班剂量依赖性延长凝血,时间 (小时),凝血酶原时间与利伐沙班血浆浓度相关,Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873880,利伐沙班血浆浓度(g/l),0,200,400,600,800,0,10,20,30,40,50,60,凝血酶原时间 (s),I期临床试验: 健康志愿者,凝血酶原时间
16、,模型,健康志愿者给药24小时内利伐沙班可剂量依赖性地抑制峰凝血酶生成,内源性凝血途径,外源性凝血途径,Harder S et al. Blood 2003;102:A3003,利伐沙班10 mg：吸收、分布、代谢、消除,吸收生物利用率： 80100 % 达峰时间：Cmax 为24 h 分布血浆蛋白结合率：9295%分布容积中等代谢 2/3代谢, 无主要或活性的循环代谢物 消除 1/3以活性成分原型从尿中清除 2/3代谢： 一半通过肾清除，一半通过粪便途径清除,Summary of Product Characteristics. http:/www.emea.europa.eu/humand
17、ocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdf,不同人群中利伐沙班的药代学和药效学,时间 (小时),体重7080 kg,体重 50 kg,体重 120 kg,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,期: 体重对利伐沙班PK和PD的影响,对药代动力学(PK)无相关影响对AUC无影响体重50 公斤的个体中，Cmax增加24%，但不认为具有临床相关性PK和药效学(PD)密切相关,Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:21826.,利
18、伐沙班10mg,利伐沙班血浆浓度 (g/l),I期：肾功能损害对利伐沙班PK、PD的影响,肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高药效（如延长的PT）也随肾功能不全程度增加而增加轻、中度肾功能不全的患者已入组临床II期及III期研究,Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703712,利伐沙班 10mg,AUC：血药水平时间曲线下面积,肝功能损害对利伐沙班PK、PD的影响,轻度肝损害患者与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响中度肝损害患者延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达
19、峰时间和 AUC,Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635,利伐沙班10mg,利伐沙班血浆浓度(g/l),时间 (小时),利伐沙班 10 mg，一日一次给药方案：对大多数的成人患者均适用,在极端人群中，利伐沙班10 mg，一日一次给药，在稳态时利伐沙班血药浓度预测,Mueck W, et al. Thromb Haemost. 2008;100:453-461.,平均水平的患者 (ODIXa-OD.HIP 研究): 65 岁, 75 公斤, CrCL 90 ml/min,置信区间,年龄90岁的患者,肌酐清除率 30 ml
20、/min的患者,体重40kg的患者,年龄90岁、体重40公斤的患者,时间 (h),利伐沙班血药浓度 (g/l),新型抗凝药物的PK/PD,Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41,CYP = cytochrome P450; NR = not reported,利伐沙班广泛的临床研究计划全球超过6万例患者入组,http:/c
21、linicaltrials.gov/,小结：理想抗凝药物应具备的特点,小结：不同类型抗凝药物的优点比较,Thank You!,ACCP 指南,华法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,XIa,Va,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,华法林,Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-237,30年代普通肝素进入临床研究,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制
22、剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,1916年WH Howell（药学家）和J McLean（医学生）从动物肝脏中提取出肝素1930s，生产出无毒肝素水溶剂用于临床目前市售肝素由动物肠子提取，组成差异极大,1990s直接凝血酶抑制剂-阿加曲班,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉
23、间接Xa抑制剂,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比- 不依赖体内的抗凝血酶- 无诱发HIT的风险- 单一因子靶向性抗凝活性,常用抗凝药物,Xa因子抑制剂,纤维蛋白原,Factor IIa(凝血酶),纤维蛋白,Factor II(凝血酶原),因子Xa是共同凝血途径的第一步抑制因子Xa可抑制凝血酶爆发式生成,Xa,因子Xa抑制剂与凝血酶抑制剂的比较,抑制 Xa因子可以更
24、加有效地抑制血栓的形成1Xa 因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象2-4Xa 因子抑制剂治疗窗宽5抑制Xa 因子不影响初级止血6Xa 因子作为一个高度专一的靶点，凝血以外的作用有限（仅有促凝和促炎作用）,1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6
25、Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,对因子Xa选择性增加对抗凝疗效的影响,1. Nurmohamed MT et al. Lancet 1992;340:152156; 2. Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:18331840; 3. Bller HR et al. Ann Intern Med 2004;140: 867873; 4. Bller HR et al. N Eng J Med 2003;349:16951702,利伐沙班有效治疗静脉血栓栓塞,Biemond et al., Throm
26、b Haemost 2007; 97: 471-477,静脉血栓形成模型 - 兔颈静脉血栓模型,利伐沙班,利伐沙班,在动物模型中，利伐沙班获益风险比好于其他抗血栓药物,数据来自大鼠动静脉分流模型和鼠尾横断模型,Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-W-638.,期: 年龄和性别对利伐沙班PK和PD的影响,对药物暴露或最大血浆浓度无临床显著影响1在药效学上无临床相关改变1,2（Xa因子抑制和PT延长）凝血酶原时间延长与利伐沙班血浆浓度密切相关2,利伐沙班 10mg,Kubitza D et al. Poster present
27、ed at EFORT 2007; Kubitza D et al. Blood 2006;108:Abstract 905,血浆浓度 (g/l)(几何平均值),年轻女性（n=6）,老年女性（n=6）,年轻男性（n=6）,老年男性（n=6）,PT延长 (相对于基线的变化),年轻女性（n=6）,老年女性（n=6）,年轻男性（n=5）,老年男性（n=6）,安慰剂 (女性)（n=4）,安慰剂(男性)（n=5）,在中国健康受试者中，利伐沙班单/多剂量给药的安全性、PK及PD,评估利伐沙班单剂量 (2.540 mg) 和多剂量 (530 mg od and bid)给药不良事件发生率低单剂量给药至20mg时，AUC和Cmax呈剂量依赖性升高，但至40mg时，无进一步升高多剂量给药时，除30mg bid外， AUC和 Cmax 呈剂量依赖性增高 不良事件发生率及PK、PD结果与白人受试者中一致,Zhao X et al. Br J Clin Pharmacol 2009;68:7788,
