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1、软组织肉瘤,软组织肉瘤,软组织肉瘤诊疗规范,1,内容,定义及统计学资料诊断分级及分期治疗预后及随访,2,定义,软组织肿瘤是除骨骼、淋巴造血组织和神经组织以外的所有非上皮性组织，包括纤维组织、脂肪组织、平滑肌组织、横纹肌组织、脉管组织以及各种实质脏器支持组织的肿瘤。 根据肿瘤生物学潜能，WHO分为四个类型： 良性。绝大多数不复发，即使复发也为非破坏性，局部完整切除几乎可治愈，罕见转移。中间性局部侵袭性。常复发，可伴局部浸润和破坏，但几无转移，如韧带样纤维瘤、非典型脂肪性肿瘤高分化脂肪肉瘤、卡波西型血管内皮细胞瘤等。中间性偶见转移性。肿瘤呈侵袭性生长，远处转移概率2，见于丛状椎纤维组织细胞肿瘤、血
2、管瘤样纤维组织细胞瘤、孤立性纤维瘤(大部分为血管外皮瘤)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤等。恶性 又称为软组织肉瘤,3,统计学资料,良性发病率是恶性的100倍，恶性约占所有成人恶性肿瘤1，占小儿恶性肿瘤的15 STS最经常出现在下肢，其次是腹膜后、内脏、上肢、胸部、头颈部。50%左右的恶性患者总生存期为5年，50%的期患者生存期为1年。,得克萨斯大学MD Anderson癌症中心5781例软组织肉瘤病例分析,4,病理学分类,5,诊断,6,体检,应包括肿块大小、活动度、与肌肉筋膜（表浅或深在）以及与邻近神经血管和骨性结构的关系，相应位置的神经血管检查和区域淋巴结情况亦应评估。一般来说，大于5cm、持续增
3、长伴疼痛及肢体深部的肿块恶性可能性大。,7,影像学检查,影像学诊断软组织肿块有两种情况：具有明确的临床和影像特征，可被明确诊断者约为25不具有明确的临床和影像特征，通过影像检查缩小鉴别诊断的范围。X线平片、CT、MRI、ECT、PET-CT、DSA、超声等在STS中有各自的应用价值,MRI是显示四肢软组织病变的最好手段，但其对钙化、骨化组织的显示较平片及CT敏感性低。骨化性肌炎的特征是有成熟骨化组织，MRI因难以显示钙化、骨化组织而不易与侵袭性肉瘤鉴别,此时X线平片是重要的补充检查。腹膜后肿块则更适合用CT。超声可判断肿物是囊性还是实性，还可提供肿物血流情况，当肿物为囊性且血供不丰富时，良性肿
4、瘤可能性大。核素扫描敏感度高，但特异性较差。有报道表明PET在发现横纹肌肉瘤少见转移部位方面有价值。黏液性圆细胞脂肪肉瘤较其他STS更容易发生脊髓转移，应该进行全脊髓的MRI。腺泡状STS和血管肉瘤好发脑转移，应酌情行中枢神经系统的检查，尤其是IV期有肺转移的患者。,8,病理诊断,一般，无症状的5cm、持续达46周或进行性增大的软组织肿块，均应进行活检。而小的、长时间不变的表浅病变可酌情观察。,9,分子遗传学诊断,10,鉴别诊断,11,分级,两个分级法法国肉瘤组制定的FNCLCC分级法根据肿瘤分化程度、有丝分裂像和坏死情况评分：积分23分为G1（高分化），45分为G2（中分化）, 68分为G3
5、（差分化）美国国立癌症研究所NCI分级依据是肿瘤的组织学类型、部位、坏死程度。两者都要求对坏死程度进行评估，但NCI系统所强调的坏死量容易受对坏死组织和非坏死组织取材偏好的影响，也不适用于对穿刺活检标本进行评估。根据最近一项30多个国家软组织病理学家的研究，FNCLCC系统比NCI分级系统更受欢迎，因其定义更准确，可重复性高。一项包含410例成人STS的试验显示，FNCLCC系统在预测远处转移和肿瘤致死率方面的作用要稍优于NCI系统。目前尚未统一,12,分期 AJCC,13,治疗（四肢、躯干及头颈部）,期肿瘤（T1a2b,N0,M0，G1），手术是主要治疗方式。5cm的病灶，切缘大于1cm或深
6、筋膜完整，术后局部复发的可能性很小，不再需要其他治疗。切缘1cm时，可考虑术后放疗或再次手术。不能手术的期肿瘤可行放疗。,14,治疗（四肢、躯干及头颈部）,、期肿瘤需结合患者的健康状况、年龄、肿瘤的部位、组织学分型综合考虑。可切除者手术联合放疗（化疗）或单纯手术（肿瘤较小可以广泛切除者）。高级别、10cm的STS(黏液样/圆细胞脂肪肉瘤，滑膜肉瘤5cm)，肿瘤可切除和潜在可切除，由于复发和转移风险较高，可考虑术前化疗、放疗或放化疗来降低肿瘤的分期。对化疗敏感者，如尤文肉瘤、横纹肌肉瘤更有新辅助化疗的指征。如果肉眼肿瘤残留或镜下切缘阳性，只要不会带来明显的功能障碍，需再行手术切除，以获得阴性切缘
7、。对软组织切缘小或临近骨、重要血管神经的镜下切缘阳性者，行术后辅助放疗。术前放疗或放化疗者，术后仅单纯辅助化疗。仅术前化疗者，可术后放疗化疗。,15,治疗（四肢、躯干及头颈部）,不可切除肿瘤先进行术前放疗、放化疗或化疗，治疗后肿瘤能够切除再行手术，术后治疗同期可切除肿瘤。术前治疗后肿瘤仍不可切除，但肿瘤得到局部控制，且患者没有症状，可以继续观察；如果有明显症状，则直接进行姑息性治疗，包括化疗、放疗、姑息手术及支持治疗。,16,治疗（四肢、躯干及头颈部）,仅有单个器官转移、转移病灶较局限或者区域淋巴结转移者，按照或期肿瘤进行处理。广泛转移无症状者，可以密切观察，尤其是当病人的无病间隔时间很长或转
8、移瘤的体积较小时（例如1cm 的肺转移结节），也可以根据肿瘤对治疗的敏感性进行姑息性放疗、化疗或姑息性手术。治疗的效果取决于肿瘤的生长速度和系统性疾病的程度。有症状者，推荐进行消融治疗（如射频消融、冷冻治疗）、栓塞治疗或放疗。局部复发的处理原则与原发病灶的处理相同，复发伴转移者多只能姑息或或支持治疗。,17,手术（四肢、躯干及头颈部）,手术方式视肿瘤所在部位而定。肢体肉瘤截肢术的适应证为：肿块范围广泛、累及皮肤、大血管或神经侵犯，广泛骨骼侵犯需整块切除，术前治疗失败或辅助放疗后肿瘤复发。截肢应充分考虑病人意愿。,18,放疗（四肢、躯干及头颈部）,术前放疗的适应证：高度恶性(或期)、肿块直径10
9、cm (黏液样/圆细胞脂肪肉瘤，滑膜肉瘤5cm)，能手术切除的但会影响术后功能的或期、不能手术切除的STS。推荐常规剂量为50Gy，化疗敏感肿瘤可同步放、化疗。术前放疗后需间隔36周手术，以减少伤口的并发症。,19,放疗（四肢、躯干及头颈部）,术中放疗：切缘阳性或切缘邻近肿瘤时，有条件的治疗中心可行术中近距离照射，即在瘤体切除后即刻予以1016Gy照射肿瘤床。,20,放疗（四肢、躯干及头颈部）,术后放疗的适应证：肿瘤5cm，或低度恶性肿瘤切缘阳性或近阳性者。可选择近距离放疗或外照射放疗。外照射放疗启动时间在手术切口愈合(38周)之后，肢体、躯干外照射治疗50Gy，需追加1618Gy(镜下切缘阳
10、性)或2026Gy（肉眼切缘阳性）外照射放疗；切缘阴性者追加1016Gy外照射放疗。近距离放疗，对于切缘阴性者，推荐45Gy的低剂量率；切缘阳性者，需追加1620Gy低剂量率照射或高剂量率的放疗。,21,放疗（四肢、躯干及头颈部）,一般认为，术前和术后放疗的局部控制率没有差别。术前放疗的优点是容积更小、降低手术过程中肿瘤种植的风险，缺点是有可能影响伤口愈合，尤其是下肢。,22,化疗（四肢、躯干及头颈部）,STS的化疗效果总体不佳，但有例外，小圆细胞型肿瘤、多形性横纹肌肉瘤便对化疗十分敏感。许多STS在某一时期对化疗有一定的反应，以蒽环类抗生素为主的同步放、化疗方案能提高局控率。蒽环类抗生素、异
11、环磷酰胺、达卡巴嗪单药或联合在转移病人中已广泛运用，只是多药联合是否优于单药化疗尚无定论，但可以预期治疗反应率高于单药。,23,单药,阿霉素（Doxorubicin, ADM） 化疗的“基石”性药物. 对于非选择性人群有效率在15%以下, 总生存获益不是非常明确. 用于晚期STS治疗时,中位OS约为1年; 异环磷酰胺（Ifosfamide, IFOS） 治疗反应类似于ADM. 美司钠预防出血性膀胱炎后, 该药才广泛使用; 氮烯咪胺（Dacarbazine）疗效有限. 治疗反应低于上面两个药物, 但它在二线治疗时有活性.,ADM与IFOS被认为是目前治疗STS最有活性的化疗药物,24,联合用药,
12、ADM为基础方案 Vs. ADM以ADM为基础联合方案在治疗反应上有增加趋势, 但没有达到统计学差异; 在OS上两者之间没有显著性差异. 联合用药提高有效率未能转化成生存期获益; IFOS为基础方案Vs. 不含IFOS方案以IFOS为基础的方案在治疗反应上显著好于不含IFOS的方案, 但1年生存率没有显著性差异; EORTC 62012 研究AI方案较ADM显著提高了有效率和PFS, 但在OS上还是没有明显获益.,25,26,27,其他化疗策略,Gemcitabine为基础的方案 吉西他滨联合多西紫杉醇治疗平滑肌肉瘤的有效率很高, 特别对于子宫平滑肌肉瘤; 曲贝替定（Trabectedin,E
13、T-743） 欧盟批准治疗一线治疗失败晚期STS, 包括脂肪肉瘤,平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效, 特别是对粘液样/圆细胞脂肪肉瘤活性高; 紫杉烷类药物（Taxane）紫杉烷在血管肉瘤中具有特别的疗效,不同部位血管肉瘤化疗敏感性不尽相同.头皮血管肉瘤的疗效显著高于锁骨以下部位.,28,新型细胞毒药物,Eribulin 一种软海绵素类似物, 抑制微管功能, 但与常见微管蛋白抑制药物明显不同. 该药治疗STS能延长PFS, 特别对于脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤; IFOS代谢物相关复合物 具有IFOS的疗效, 但消除了IFOS某些毒性, 从而显示出一定的前景. 其中, Palifosfamide联合ADM较AD
14、M显著改善了PFS; TH-302是一种IFOS前药, 初步研究显示TH-302联合ADM有一定的前景.,目前, 一系列的3期临床对照试验正在进行中,29,化疗（四肢、躯干及头颈部）,30,化疗（四肢、躯干及头颈部）,马法兰联合TNF-a肢体隔离灌注化疗（isolated limb perfusion，ILP）较马法兰单药静脉化疗在有效率和保肢率上更有优势，并被推荐运用于局部进展期高度恶性肿瘤。ILP是将患肢血液循环和体循环隔离，区域肢体加热（组织温度38-40C），化疗药物被泵人动脉。已报告的药物多半为高剂量肿瘤坏死因子-(3-4mg)，马法兰（1.01.5 mg/kg 或 1013 mg/
15、L）。,31,化疗（四肢、躯干及头颈部）,不能手术、局部进展和远处转移的患者，没有证据表明高剂量化疗加生长因子支持或者自体骨髓造血干细胞移植优于常规化疗。,32,靶向治疗（四肢、躯干及头颈部）,伊马替尼 已被批准用于隆突型皮肤纤维肉瘤的治疗，对硬纤维瘤也有较好效果帕唑帕尼（pazopanib） 作用机制同舒尼替尼相似。期临床试验表明，369例大部分为平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤、以往接受过4个疗程的阿霉素和异环磷酰胺化疗的病人，帕唑帕尼(800mg/d)中位PFS为4.6个月，客观缓解率6%，而安慰剂组分别为1.5个月和0。但两组之间的OS没有差异（12.5个月：10.7个月）。最常见的不良反应包括疲
16、乏、腹泻、恶心、体重减轻、高血压。舒尼替尼 对腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）。可能有效。索拉非尼 对血管肉瘤和平滑肌肉瘤可能有效。西地尼布（cediranib） 作用机制也同舒尼替尼相似，对腺泡状软组织肉瘤的疗效较为确切贝伐单抗 对血管肉瘤有效,33,腹腔及腹膜后肉瘤,腹膜后及腹腔STS常常紧邻周围重要的神经、血管和骨组织等，根治性切除术在STS治疗中较少使用，最常用的手术方式是广泛切除，其原则是将肿瘤及肿瘤的活检通道及周围cm 的正常组织完整切除。对紧邻重要血管神经的部位，允许边缘切除。如果仅有淋巴结转移，可以进行根治性淋巴结清扫术。术后切
17、缘阳性的患者，酌情再次手术切除，前提是手术不会带来明显的功能障碍。,34,腹腔及腹膜后肉瘤,腹膜后及腹腔STS能达到完全手术切除者不多，局部复发和肿瘤进展仍是大部分肿瘤致死的重要原因，但对一个极易复发的病例，并不主张在术后几个月或半年内再行积极的手术切除。待出现出血、梗阻等并发症时再姑息手术，可能更有利于病人生活质量的维持。某些低度恶性STS可在对症支持治疗下数年不进展。,35,腹腔及腹膜后肉瘤,多学科治疗有可能提高疗效，其治疗原则与四肢、躯干及头颈STS相近。腹膜后STS辅助放疗是否能延长生存时间尚缺乏有力证据，回顾性研究显示，术后放疗不能改善总生存，但是能延长无病生存期。,36,预后,肿瘤
18、大小：较大的肿瘤预后更差；残留：完全的手术切除且切缘阴性预后较好，不完全切除和不能切除的患者预后相同；肿瘤深度：表浅肿瘤（真皮和皮下组织）好于深部肿瘤（肌间/肌肉，后腹膜）；组织学类型及分级：低级别优于高级别，某些类型有较好的预后；转移部位：肝转移的预后明显恶劣；复发转移距离首次治疗的时间：术后或术后不久即复发转移的，预后较差；年龄及健康状态：一般，同一类型肿瘤，年轻、健康状况好的患者预后优于年龄大、健康状况差的患者；DNA倍体：异倍体肿瘤有更高的细胞增殖率，但是作为一个独立的预后因素，其作用有待确认；细胞增殖：Ki67可用于评价细胞增殖活性和预后的关系。,37,随访,高级别、体积大的肿瘤转移
19、风险较高，尤其是手术后3年内，需要密切随访。10年以后，复发的风险很小，随访应该个体化。MRI、CT用于监测复发转移可能更早发现复发或转移，但是暂没有数据证明它们比传统的体检和X线更有益或更经济，留待病变不能确定时应用可能更为合适。,38,随访,四肢、躯干STS 期肿瘤，体检和病史回顾术后23年内每36月1次，之后每年1次。胸部影像学检查每612月1次。对于原发病灶应进行一些基础的影像学检查,之后每年1次。期肿瘤，体检、病史回顾和胸部影像学检查术后23年内每36月1次，之后2年内每6月1次，再往后每年复查。这些患者的复发转移风险不可能降至零，所以应该进行长期随访。 腹腔腹膜后STS 低级别的肉瘤，体检及影像学检查（胸部/腹部/盆腔CT）术后23年内每36月1次，之后每年1次。高级别肉瘤，术后23年内每36月体检及影像学检查（胸部/腹部/盆腔CT）1次，此后2年内每6月1次，之后每年1次。 硬纤维瘤 术后23年内，病史回顾和体检及必要的影像学检查，每36月1次，之后每年1次。,39,小结,STS种类繁多、病理类型复杂，诊断需病理治疗以手术和放疗为主化疗疗效有限，ADM与IFOS被认为是目前治疗STS最有活性的化疗药物 新靶点药物有应用前景,40,谢谢！,41,
