宫颈癌预防与HPV疫苗的使用(治疗)课件.ppt

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1、宫颈癌预防与HPV疫苗在全球及中国的应用,宫颈癌的流行病学HPV与宫颈癌宫颈癌的一级预防（疫苗）宫颈癌的二级预防（筛查）,2,肠道相关,Cancer Statistics in China, 2015，Chen WQ et al. CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-132,2015年，估计中国宫颈癌新发病例98,900例，死亡病例30,500例。,中国宫颈癌疾病负担,3,肠道相关,中国宫颈癌疾病负担,在中国所有年龄段女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第6位，死亡率为恶性肿瘤中第8位。,Estimates of cancer incidence and mortal

2、ity in China, 2013, Zheng et al. Chin J Cancer (2017) 36:66,4,肠道相关,每100,000例女性中宫颈癌的发病率和死亡率,年龄组,中国不同年龄组女性宫颈癌发病率和死亡率(2012年)1,1.International Agency for Research on Cancer.GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http:/globocan.iarc.fr/Pages/age-specific_ta

3、ble_sel.aspx.Accessed December 12, 2016.,5,肠道相关,在中国30-44岁女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第2位； 45-59岁女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第4位。,中国30-45岁女性宫颈癌预计新发病例数,Cancer Statistics in China, 2015，Chen WQ et al. CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-132,6,肠道相关,中国宫颈癌的发病趋势(2003-2010年)1,在农村和城市地区，2003-2010年间中国女性宫颈癌的发病率稳步升高。,1.Di J, et al.Asian

4、Pac J Cancer Prev.2015;16:74017407.,7,肠道相关,小结,30岁及以上年龄组宫颈癌发病率迅速上升，约于45岁达到峰值。中国30-44岁女性中，宫颈癌新发病率为恶性肿瘤中第2位。2000年后，我国宫颈癌发病率整体呈上升趋势。,中华预防医学会妇女保健分会. 子宫颈癌综合防控指南. 北京：人民卫生出版社. 2017,8,肠道相关,宫颈癌的流行病学HPV与宫颈癌宫颈癌的一级预防（疫苗）宫颈癌的二级预防（筛查）,9,肠道相关,宫颈癌的病因,高危型人乳头瘤状病毒（HPV）持续性感染是导致子宫颈癌及其癌前病变的主要病因。1,国内外病因学研究历程1800s：与性行为相关196

5、0s-80s：感染因子(HSV-2) 1980s-90s：发现HPV与宫颈癌有关1990s-：被确认为宫颈癌的主要病因99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA持续HPV(+)/HPV(-)的相对危险比(OR)高达250归因危险百分比(ARP)超过95%HPV(-) 者几乎不会发生宫颈癌 (99%NPV),1.子宫颈癌综合防控指南, 中华预防医学会妇女保健分会, 人民卫生出版社，2017,10,肠道相关,人乳头瘤病毒（HPV）,1. RodenRB,Lowy DR,Schiller JT. Papillomavirus is resistant to desiccation. J Infe

6、ct Dis.1997Oct;176(4):1076-9.2. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:21972229.3. Castellsagu X et al. Gyn Oncol. 2009;115:S15-S23. 4. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:38. 5. Centers for Disease Control and Prevention. Human papillomavirus. In: Epide

7、miology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases, The Pink Book: Course Textbook. 13th ed. http:/www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/index.html. Accessed January 15, 2016. 6. Weaver BA. J Am Osteopath Assoc. 2006;106(suppl 1):S2-S8.,乳多空病毒科，乳头瘤空泡病毒A属HPV是一种常见病毒，耐酸碱，外界存活可达1周1传播广泛，主要通过性传播，75%-80%性活

8、跃的男性和女性一生中感染过HPV3-6，绝大多数被自身清除引发生殖系统疾病,无包膜双链DNA病毒2,11,肠道相关,HPV的分型,200种型别被鉴定1 40种与生殖道相关1,2 12种高危型1,2HPV16和18型与70%的宫颈癌相关3除HPV 16/18外，31, 33, 45, 52, 58 引起17% 病例 1015种低危型 HPV6和11型与90%的生殖器疣相关2, 4,1. International Human Papillomavirus Reference Center. http:/www.hpvcenter.se/html/refclones.html, accessed

9、February 2017. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210S224.3. Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278285. 4. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319331.,12,肠道相关,中国宫颈癌样本中的HPV感染亚型分布1,1.Bruni L et al.Human papillomavirus and rela

10、ted diseases report: China. http:/ CHN.pdf.Accessed February 6, 2016.,患病率(%),13,肠道相关,生殖道HPV感染很常见，通过性行为传播，感染风险与年龄和性行为习惯相关性行为后高危型HPV的感染风险增加前瞻性队列研究显示在开始性行为后的3年感染HPV的风险约为50%大多数感染会被清除，随着年龄的增长，女性清除的能力减弱,1. Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:9698; 2. Schiffman M, et al. J Natl Cancer Inst 200

11、3; 31:1419;3. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421425; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813819;5. Brown DR, et al. J Infect Dis 2005; 191:182192; 6. Koutsky L, et al. Am J Med 1997; 102:38;7. Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:313; 8. Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 19:180818

12、16.,首次性行为后的时间(月),HPV主要通过性行为传播,14,肠道相关,HPV感染导致宫颈癌的发生,1.Woodman CB, Collins SI, Young LS. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer 2007; 7(1):11-22,LSIL,HSIL,细胞学,组织学,CIN=宫颈上皮内瘤变; HSIL=高级别鳞状上皮内病变; LSIL=低级别鳞状上皮内病变,15,肠道相关,HPV感染与宫颈癌发生,0 - 1 年,0 5年,1 - 20年,HPV感染,HPV

13、持续感染,CIN 2/3 or AIS,CIN 1,HPV感染清除,宫颈癌,+辅助因子(病毒性，宿主性与环境的),1.Braaten KP et al.Rev Obstet Gynecol.2008;1:210.2.Schiffman M and Wentzensen N. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2013;22:553560.3.B Pinto AP et al. Clin Obstet Gynecol.2000;43:352362.,16,肠道相关,宫颈上皮内瘤变 (CIN)向宫颈癌转变的风险1,2,1. Ostor AG. Int J Gynec

14、ol Pathol. 1993;12:186192. 2. Braaten KP et al. Rev Obstet Gynecol.2008;1:210.,CIN 1,CIN 2,CIN 3,5%,1%,12%,发展至宫颈癌的几率,宫颈癌,17,肠道相关,中国细胞学正常女性人群中的HPV患病率(按地区显示)1,中国15-60岁女性中HPV患病率的地理差异,1.Wang R et al.BMC Infectious Diseases.2015;15:257266.,差异可能源于不同的性行为 (比如, 初次性交年龄和性伴侣数量).,患病率：是指某特定时间内总人口中某病新旧病例之和所占的比例。患病

15、率可按观察时间的不同分为期间患病率和时点患病率两种。对慢性病进行现况调查，最适宜计算的指标为患病率,总体：21.1%,18,肠道相关,一项中国多中心、基于人群的研究1显示：中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰” 分布：第一个高峰在“17-24岁”，第二个高峰在“40-44岁”,#同时有其他研究2,3表明中国HPV感染存在双峰现象，研究中双峰出现的年龄均在25之前和40岁以后,中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布,1. Wu EQ, Liu B, Cui JF, et al. Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap re

16、sults in Chinese women: a multi-center, population-based cross-sectional study. Cancer Causes Control. 2013;24(4):795-803. 2. Wang R, Guo XL, Wisman GB,et al. Nationwide prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China. BMC Infect Dis. 2015;15:257. 3

17、. Wu Q, Zhao X, Fu Y, et al. A cross-sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screening in 11,064 Chinese women. Cancer Med. 2017;6(5):1091-1101.,19,肠道相关,男性年龄别HPV感染率,上海男性生殖器疣患者年龄别HPV感染率成双峰分布（P 0.05）1,Chen X, Li L, Lai Y, Liu Q, Yan J, Tang Y. Characteristics of h

18、uman papillomaviruses infection in men with genital warts in Shanghai. Oncotarget. 2016;7(33):53903-53910. doi:10.18632/oncotarget.9708.,20,肠道相关,不同年龄女性HPV感染后发生病变的风险,The Absolute Risk of Cervical Abnormalities in High-risk Human PapillomavirusPositive, Cytologically Normal Women Over a 10-Year Period

19、, Cancer Res 2006; 66: (21). November 1, 2006,细胞学正常，高危型HPV阳性女性，年龄越大，进展为CIN2+和CIN3+的风险越高。,21,肠道相关,小结,HPV持续性感染是导致子宫颈癌及其癌前病变的主要病因。HPV16和18型与70%的宫颈癌相关，HPV6和11型与90%的生殖器疣相关。中国细胞学正常女性人群中的HPV患病率为21.1%，按年龄呈“双峰”分布。,22,肠道相关,宫颈癌的流行病学宫颈癌与HPV宫颈癌的一级预防（疫苗）宫颈癌的二级预防（筛查）,23,肠道相关,对于接种HPV疫苗给予公共卫生补偿的国家/地区: 87 (does not i

20、nclude GAVI Demos),3,North AmericaCanada* MexicoUSA*,12,South AmericaArgentina* Brazil* Bolivia (GAVI grad)ChileColombiaEcuadorFrench GuianaGuyana (GAVI grad)ParaguayPeruSurinamUruguay,Middle East & AfricaBotswanaIsrael*KazakhstanKuwaitLesothoLibyaRwanda (GAVI)SeychellesSouth AfricaUAEUganda (GAVI)U

21、zbekistan (GAVI),17,Asia PacificAustralia*BhutanBruneiHong KongPunjab, IndiaIndonesiaLaos (2019)JapanMacauMalaysiaNew Zealand*PhilippinesSolomon Islands (2019)South KoreaSri Lanka (GAVI)TaiwanThailand,29,EuropeAustria*BelgiumBulgariaCroatia*CyprusCzech Republic*DenmarkEstoniaFinlandFranceGermanyGree

22、ceHungary* (G9 JN 18)IcelandIreland*Italy (80% G9)*LatviaLiechtenstein*LithuaniaLuxemburgMacedoniaNetherlandsNorwayPortugal*SloveniaSpain*SwedenSwitzerland*United Kingdom,Caribbean & Central AmericaAntigua* ArubaBelizeBahamas Barbados*Bermuda* Cayman IslandsDominican RepublicGuatemalaHonduras (GAVI

23、grad)Panama*Puerto Rico* Trinidad & Tobago*St Martin (COM part of EU),14,FUNDING: 4v/9vHPV Only 2vHPV Only Both vaccines*Male Recommendation *Male Reco & Funding sub-national (50%),GAVI Demo Projects-Global (30)Armenia, Bangladesh, Benin, Burkina Faso, Burundi, Cambodia Cameroon, Cote dIvoire, Ethio

24、pia, Gambia, Georgia, Ghana, Indonesia, Kenya, Laos, Liberia, Madagascar, Malawi, Mali, Moldova, Mozambique, Nepal, Niger, Sao Tome, Senegal, Sierra Leone, Solomon Islands, Tanzania, Togo, Zimbabwe,68 个国家仅涵盖女性; 19个国家涵盖男性和女性,12,24,肠道相关,HPV疫苗种类及其特征,25,肠道相关,四价HPV疫苗全球批准情况,全球133个国家/地区获批，分发超过2.27亿剂 (数据截止至

25、2017年5月)公共卫生政策: (数据截止至2017年4月) 62个国家/地区卫生主管部门推荐接种HPV疫苗 76个国家/地区对于接种HPV疫苗给予公共卫生补偿,Middle East & Africa:GabonNamibiaIsraelC.A.R.+MoroccoMauritiusKenya+KuwaitMauritaniaUAE Guinea Eq.Ethiopia+Uganda+Togo+Malawi+Congo BrazzavilleCongo Kinsh (DRC)+JordanEgyptNiger+Cote dIvoire+Burkina Faso+Ghana+Chad+Bahr

26、ainBotswanaLebanonTanzania+Zambia+South AfricaCameroon+Nigeria+TunisiaMali+QatarGuinea Conakry+Saudi ArabiaRwanda+,26,肠道相关,HPV病毒和病毒样颗粒(VLP),病毒样颗粒是HPV疫苗的主要活性成分通过基因重组技术，疫苗中的HPV L1蛋白自动装配成病毒样颗粒，与HPV的表面结构、形状和大小类似HPV病毒样颗粒不含病毒DNA，保留了免疫原性，而无感染性。,Palmer KE, et al. Exp Mol Pathlo. 2009 Jun; 86(3): 224-33.,27,

27、肠道相关,HPV感染的自然病程,80-90%的生殖道HPV感染能自然清除，但存在再次感染和疾病的风险自然感染后约50%产生低水平抗体，对再次感染能提供部分但不是全部的保护HPV重复感染可能缘于低水平持续感染的激活或相同HPV类型再次感染,Carter JR, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2011 Apr; 51(2): 103-8.,28,肠道相关,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,九价HPV疫苗临床研究进展,07-2020-VACC-1262386-0000,九价HPV疫苗概述,九价HPV疫苗全球临床研究,保护效力免疫原性长期随访结果安

28、全性,目录,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,30,肠道相关,九价HPV疫苗是目前覆盖HPV型别最多的疫苗,31,33,45,52,58,四价HPV疫苗：佳达修包括HPV6、11、16、181,九价HPV疫苗：佳达修9除四价已包括的HPV型别，额外增加HPV31、33、45、52、582,HPV=人类乳头瘤状病毒1.佳达修说明书2.佳达修9说明书,6,11,16,18,6,11,18,16,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,31,肠道相关,全球范围内，约90%的宫颈癌、80%的高级别病变、50%的低级别病变与九价HPV疫苗覆盖的病毒型别相关3,不同HPV型别对宫颈癌

29、和宫颈上皮内瘤样病变的归因估算a,b,3. ICO HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. World, 30 June 2017,全球范围内约90%的宫颈癌与九价HPV疫苗所含型别相关,a不是所有的宫颈癌前病变和病变，以及外阴癌，阴道癌和肛门癌都是由HPV引起的。b高度宫颈癌前病变定义为宫颈上皮内瘤变（CIN）2/3,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,32,肠道相关,在中国，高达93%的宫颈癌、95%的高级别病变、67%的低级别病变与九价HPV疫苗覆盖的病毒型别相关4,不

30、同HPV型别对宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变的归因估算a,b,a不是所有的宫颈癌前病变和病变，以及外阴癌，阴道癌和肛门癌都是由HPV引起的。b高度宫颈癌前病变定义为宫颈上皮内瘤变（CIN）2/3,4. ICO HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. China, 27 July 2017,中国人群约93%的宫颈癌与九价HPV疫苗所含型别相关,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,33,肠道相关,九价HPV疫苗所含高危HPV型别在中国宫颈癌病人中比例高于全球,流行率(%),HPV16

31、及18型可导致69.1%的女性宫颈癌；九价HPV疫苗新增型别（ HPV31、33、45、52、58 ）可导致额外的23%宫颈癌3,a九价HPV疫苗覆盖的高危HPV52/58型别在中国宫颈癌中的占比为14.7%，远远高于全球宫颈癌占比7.4%3,4,7.4%,14.7%,a.不是所有的宫颈癌前病变和病变，以及外阴癌，阴道癌和肛门癌都是由HPV引起的,3. ICO HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. World, 30 June 20174. ICO HPV Information Ce

32、ntre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. China, 27 July 2017,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,34,肠道相关,2.佳达修9中国说明书,本品适用于16-26岁女性2,本品适用于预防由本品所含的HPV型别引起的下列疾病2：HPV16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的宫颈癌以及由HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的下列癌前病变或不典型病变：宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2/3级，以及宫颈原位腺癌（AIS）宫颈上皮内瘤样病变（CIN）

33、1级以及HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的感染,九价HPV疫苗中国适应症,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,35,肠道相关,免疫程序：,本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌,根据临床研究数据，第2剂与首剂的接种间隔至少为1个月，而第3剂与第2剂的接种间隔至少为3个月所有3剂应在一年内完成。尚未确定本品是否需要加强免疫。,九价HPV疫苗推荐于0、2和6月分别接种1剂次,2.佳达修9中国说明书,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,36,肠道相关,5.FDA批准文件6.WHO预认证文件7.Vaccine Products Gl

34、obal Doses Distributed Memo Q1_2018 8.CFDA批准文件,上市以来，九价HPV疫苗在全球广泛应用,2014,2018.2,2018.3,2018.4,佳达修9在美国获批上市5,佳达修9成为获得世界卫生组织预认证的HPV疫苗6,佳达修9目前已在超过71个国家和地区投入使用，上市以来，全球累计接种剂量超过3880万剂7,佳达修9正式获批在中国上市8,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,37,肠道相关,九价HPV疫苗概述,九价HPV疫苗全球临床研究,保护效力免疫原性长期随访结果安全性,目录,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,38,肠道相关

35、,N：每个研究中随机入组的女性受试者数量。#中国获批适用于年龄1626岁女性a.该方案号(021)与基础研究的方案号(001)不同，目的是为了建立一个新的、独立的临床数据库,在国外4项三期临床试验中，在926岁#女性人群中评价了接种3剂本品的保护效力、免疫原性、长期保护效果和抗体持久性2,九价HPV疫苗的期临床研究列表,2.佳达修9中国说明书,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,39,肠道相关,九价HPV疫苗的关键临床研究（P001）9,10,多中心、随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照的临床研究18个国家/地区（包括中国香港，中国台湾，日本，韩国，泰国），105个临床试验点H

36、PV6/11/16/18相关主要检测指标:首针接种第7个月免疫原性非劣效比较（9vHPV疫苗vs4vHPV）HPV31/33/45/52/58相关主要检测指标:31/33/45/52/58相关CIN2/3+,VIN2/3+,VaIN2/3+发生率的下降（9vHPVvs4vHPV）安全性评估,9. Joura E A, et al. N Engl J Med, 2015, 372(8):711-723.10. Joura E A, et al. N Engl J Med, 2015, 372(8):711-723.Supplementary Appendix.,6,11,16,18,6,11,1

37、6,18,31,33,45,52,58,验证保护效力,9vHPV,4vHPV,(n=7106),(n=7109),第0月,第54月,肌肉注射,第2月,第6月,第7月,9vHPV：九价HPV疫苗 4vHPV：四价HPV疫苗,验证保护效力非劣效性(免疫原性作为保护效力的替代指标),仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,40,肠道相关,保护效力-对6/11/16/18型的保护效力2,在全球4项随机、双盲、安慰剂对照的II期和III期临床研究中，分析了20,541位1626岁的女性，结果显示四价HPV疫苗对HPV16和18相关的CIN2/3、AIS或宫颈癌的保护效力为98.2%(95%CI:

38、93.5,99.8)，对HPV6、11、16和18相关的CIN或AIS的保护效力为96.0%(95%CI:92.3,98.2)在研究P001的1626岁女性中比较了本品和四价HPV疫苗的免疫原性。结果显示本品诱导的免疫应答非劣效于四价HPV疫苗。各组抗体阳转率为98.2%100%；推断本品对HPV6,11,16和18型相关的持续感染、宫颈癌及其病变的保护效力与四价HPV疫苗相当,2.佳达修9中国说明书,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,41,肠道相关,a.在该PPE人群中未发现宫颈癌病例b.PPE人群包括符合下列条件的受试者：在入组后 1 年内完成所有 3 剂接种，没有严重偏离试

39、验方案、在试验入组第 1天疫苗相关 HPV 血清学阴性并且试验入组第 1 天至第 3 剂疫苗接种后 1 个月对同一 HPV 型别 PCR 检测持续阴性的受试者，3 剂接种后 1 个月开始评价保护效力,九价HPV疫苗对31/33/45/52/58型的保护效力高,一项对1626岁女性(n=14215)符合方案保护效力人群随访至第3剂后67个月的全球临床试验结果显示2：佳达修9对HPV31/33/45/52/58型相关的CIN2/3，AIS或宫颈癌保护效力高达97.1%(95%CI:83.5-99.9),2.佳达修9中国说明书,HPV31/33/45/52/58型CIN2/3,AIS或宫颈癌a,97

40、.1%降低(95%CI:83.5-99.9),佳达修佳达修9,N，病例数,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,42,肠道相关,九价HPV疫苗在东亚人群中对31/33/45/52/58型的保护效力高,研究设计：在研究P001中分析了来自中国香港/台湾、韩国、日本共20个研究中心的1,252名1626岁东亚女性，同时对中国香港和中国台湾两个地区的受试者进行合并分析以来评估本品在915岁女性中预防HPV 31, 33, 45, 52, 58型相关的持续感染和宫颈癌及其病变的保护效力,在1626岁的东亚女性PPE人群中，本品预防HPV31、33、45、52或58型相关的CIN2/3，AIS

41、或宫颈癌的保护效力为100%(95%CI:33.5%,100%)2,2.佳达修9中国说明书,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,43,肠道相关,九价HPV疫苗概述,九价HPV疫苗全球临床研究,保护效力免疫原性长期随访结果安全性,目录,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,44,肠道相关,在5项临床研究中，本品在第7个月可以诱导HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58型的免疫应答。汇总分析结果显示：1626岁女性接种本品后针对9种疫苗HPV型别的血清阳转率在99.6%100%之间,血清阳转率(%),在PPIa人群中第7个月抗-HPVcLIAb免疫应答2,九价

42、HPV疫苗接种后针对所含HPV型别的血清阳转率高达99.6%以上,a.符合方案免疫原性分析(PPI)人群：第1天时相关HPV型别的血清学阴性，从第1天到第7个月所有宫颈阴道/外生殖器拭子、活检标本和确定性治疗标本的PCR结果显示特定HPV型别阴性（针对1626岁年轻女性受试者）；受试者在规定的访视窗内接种了3剂疫苗，受试者在规定的访视窗内必须有可评价的第7个月血清学结果；未发生可能影响免疫原性评价的方案违背b.cLIA：竞争性 Luminex 免疫分析法,血清阳转率(95%CI)，%,99.8(99.6,99.9),100(99.9,100),100(99.9,100),99.8(99.7,9

43、9.9),99.8(99.6,99.9),99.7(99.5,99.9),99.6(99.4,99.8),99.8(99.6,99.9),99.8(99.6,99.9),2.佳达修9中国说明书,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,45,肠道相关,接种本品的受试者第7个月的HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58型抗体阳性率为98.3%100%2,四价HPV受种者再接种九价HPV疫苗阳转率高达98.3%以上,#中国获批适用于年龄16-26岁女性,血清阳转率(%),研究设计：研究3为一项多随机、双盲、以安慰剂对照安全性和免疫原性研究， 评估了既往接种过四价HPV疫苗的女

44、性（1226岁#）接种本品的免疫原性。开始接种3剂本品的时间与第3剂四价HPV疫苗接种时间至少间隔12个月（时间间隔大约为12至36个月） 。以评价本品的安全性和免疫原性。,血清阳转率 (95%CI),%,100(99.3,100),100(99.3,100),100(99.3,100),100(99.3,100),99.8(98.9,100),99.8(98.9,100),98.3(96.7,99.2),99.6(98.6,100),99.8(98.9,100),a.MPPI改良符合方案的免疫原性分析人群：受试者在规定的访视窗内接种了3剂疫苗，受试者在规定的访视窗内至少有一次可评价的血清学结

45、果,2.佳达修9中国说明书11.Garland SM, et al. Vaccine. 2015 Nov 27;33(48):6855-64.,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,46,肠道相关,九价HPV疫苗概述,九价HPV疫苗全球临床研究,保护效力免疫原性长期随访结果安全性,目录,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,47,肠道相关,在PPEa中（n=1782）,HPV6,11,16,18,31,33,45,52和58相关宫颈高度上皮内瘤样病变病例,7.6年,研究设计：研究1为一项多中心、随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照、剂量探索的保护效力、免疫原性和安全性研

46、究，共纳入14215名1626岁女性受试者，受试者保护效力随访至第3剂之后67个月（中位随访时间：43个月），免疫持久性随访至第3剂之后60个月。本研究为研究1的长期随访研究，在研究1基础研究阶段结束后再随访10年，以评价本品的保护效果、免疫原性和安全性。 a.PPE人群包括符合下列条件的受试者：在入组后 1 年内完成所有 3 剂接种，没有严重偏离试验方案、在试验入组第 1天疫苗相关 HPV 血清学阴性并且试验入组第 1 天至第 3 剂疫苗接种后 1 个月对同一 HPV 型别 PCR 检测持续阴性的受试者，3 剂接种后 1 个月开始评价保护效力,0例,九价HPV疫苗的保护效果持久,P021研究

47、：在P001基础研究阶段结束后再随访10年，以评价九价HPV疫苗的保护效果、免疫原性和安全性。对入组年龄为1626岁的女性人群(n=1,782)，并持续随访至第3剂之后长达7.6年，中位随访时间为4.4年2,2.佳达修9中国说明书,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,48,肠道相关,九价HPV疫苗概述,九价HPV疫苗全球临床研究,保护效力免疫原性长期随访结果安全性,目录,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,49,肠道相关,汇总在国外开展的7项期临床研究，观察到如下征集性和非征集性不良反应2,a如下：,以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解；研究期间观察到的

48、3例（3/12583）接种相关的严重不良事件（发热、疫苗过敏、头痛）均痊愈，无后遗症,12,583名926岁女性#接种了至少1剂本品的安全性随访结果,九价HPV疫苗的征集性和非征集性不良反应数据,a.征集性不良事件（局部及全身性）：在每次疫苗接种后有意地通过日记卡记录或电话随访记录收集局部及全身性的不良事件；非征集性不良事件：无论是否和疫苗接种相关，所有发生在疫苗接种后30天之內的不良事件都需记录12#中国获批适用于年龄16-26岁女性,2.佳达修9中国说明书12.Gliklich RE , et al. Rockville (MD): Agency for Healthcare Resear

49、ch and Quality (US); 2014 Apr.,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,50,肠道相关,一项国外多中心、随机、双盲的三期临床试验中，16-26岁女性的接种9vHPV的受试者在接种部位发生不良反应的频率稍高于4vHPV受试者（9vHPV组为90.7%，4vHPV组为84.9%） ，疫苗相关的全身不良反应发生率近似（9vHPV组为29.5%，4vHPV组为27.3%）9,九价HPV疫苗的不良反应发生率与四价HPV疫苗相似,9. Joura E A, et al. N Engl J Med, 2015, 372(8):711-723.,研究设计：在研究P001中

50、分析了来自中国香港/台湾、韩国、日本共20个研究中心的1,252名1626岁东亚女性，同时对中国香港和中国台湾两个地区的受试者进行合并分析以来评估本品在915岁女性中预防HPV 31, 33, 45, 52, 58型相关的持续感染和宫颈癌及其病变的保护效力,并观察注射后发生的不良事件。,仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发,51,肠道相关,九价HPV是目前覆盖病毒型别最多的HPV疫苗，中国约93%的宫颈癌与该疫苗的型别有关4国外研究发现：推断在1626岁女性中对HPV6,11,16和18型相关的持续感染、宫颈癌及其病变的保护效力与四价HPV疫苗相当2在1626岁女性中对增加的HPV3