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1、铁蛋白的临床应用,南海区人民医院检验科赵学峰,常见不明原因发热病因与实验室检查,Cui-Ping Liu,Zhi-YongLiu,et al. Diagnostic Value of Common Inflammatory Markers on Fever of Unknown Origin. Jpn. J. Infect. Dis., 69, 378383, 2016,成人Still病是FUO的常见原因,Ferrtin肿瘤和结缔组织病,PCT感染性疾病,血清铁降低而铁蛋白升高，你如何解释？,感染病例,透析病例,Suchdev PS,Williams AM,Mei Z,et al.Assess
2、ment of iron status in settings of inflammation: challenges andpotential approaches. Am J Clin Nutr.2017 Dec;106(Suppl 6):1626S-1633S,铁蛋白预测血液学疾病的评分权重最大,Bone Marrow Score外周血涂片红系、白系的改变：6分铁蛋白1000ng/ml：5.5分脾肿大：4分PLT减少：2分LDH、贫血、粒细胞减少：各1分Cut-off取值6时，对正常免疫功能人群预测血液病的敏感性93%、特异性58%,Hao-Yuan Wang et al. A Bone
3、 Marrow Score for Predicting HematologicalDisease in Immunocompetent Patients With Fevers of Unknown Origin. Medicine Volume 93, Number 27, December 2014,重症登革热：铁蛋白升高显著,铁蛋白,CD163,CD25,登革热患者Ferritin显著高于其它炎症发热病例ferritin取值1291ug/L时,诊断敏感性82.6%、特异性100%.,Roy Chaudhuri S,Bhattacharya S,Chakraborty M,et al.S
4、erumFerritin: A Backstage Weapon in Diagnosis of Dengue Fever. Interdiscip Perspect Infect Dis.2017:463-489.,临床常见极端升高铁蛋白的调研,LIS检索：极度升高铁蛋白疾病分布,A单位年Ferrtin检测量：25966，极度升高病例141(3000)B单位年Ferrtin检测量：53815，极度升高者41例（10000)随着Ferrtin升高，死亡率增加,Ferrtin3000ug/L,Ferrtin10000ug/L,综合医院:升高铁蛋白的临床指向,回顾1394 高铁蛋白患者ferrit
5、in平均浓度1024g/L,49.2%的结果处于 501-1000g/L. 高铁蛋白最常见原因:非HIV类免疫缺陷病毒感染实体瘤肝功异常肾衰血液学疾病升高人群:51%存在多个病理原因,Senjo H,Higuchi T,Okada S,et al.Hyperferritinemia: causes and significance in a general hospital. Hematology.2018 Jun 19:1-6,铁代谢途径示意图,实验证明TNF-、IL-1能刺激铁蛋白的分泌铁蛋白对Fe2+螯合成Fe3+,降低自由基活性肝细胞、Kupffer细胞、肾近端小管细胞、巨噬细胞是铁蛋
6、白的主要分泌细胞类型预示病情严重，预后不良,铁代谢的病理生理学,贮存铁的蛋白：在哺乳类动物的肝和脾中含量最多铁蛋白含量测定是目前诊断隐性贫血最早最准确的指标，诊断符合率可达95.5%。肝癌、肺癌、胰癌、白血病等时标志物肝癌患者有铁蛋白增高的原因可能是：肝癌细胞能合成和分泌铁蛋白或异铁蛋白。肝癌组织对铁蛋白的摄取及清除受到影响。肝细胞损害坏死，贮存在肝细胞浆中的铁蛋白溢入血中除肝癌、胰腺癌中度升高外，其它消化道肿瘤如食管癌、胃癌、直结肠癌均不升高,铁蛋白的结构与功能,铁蛋白降低：铁贮存减少、铁蛋白合成减少、维生素C缺乏等、甲低Ferrtin是缺铁性贫血最有价值的指标铁蛋白升高：过多输血、不恰当铁
7、剂治疗、炎症或恶性病变、肝脏炎症、急性心肌梗死早期也出现铁蛋白升高。,铁的体内代谢与功能,铁蛋白与其它标志物联合为FUO提供线索（1）,112例FUO，20余指标确诊：感染30.4%, 肿瘤10.7%, 非感染炎症33% ，其它 5.4% ，未确诊25%感染依据：CRP60 mg/L (OR：6.0）， 嗜酸性粒细胞 =2 以上风险因子，敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为 91.4%, 92.3%, 86.5%, 和 95.2%侧重于铁蛋白在细菌感染性是正常的,Efstathiou SP,Pefanis AV,Tsiakou AG,ey al.Feverof unknown orig
8、in: discrimination between infectious and non-infectious causes. Eur J Intern Med.2010 Apr;21(2):137-43.,铁蛋白与其它标志物联合为FUO提供线索（2）,高Ferrtin和轻链或血清蛋白电泳要怀疑淋巴瘤、非感染性炎症,Cunha BA,Durie N,Selbs E,Pherez F,et al.Feverof unknown origin (FUO) due to Rosai-Dorfman disease with mediastinal adenopathy mimicking lymp
9、homa: diagnostic importance of elevated serumferritinlevels and polyclonal gammopathy. Heart Lung.2009 Jan-Feb;38(1):83-8.,矛盾点：铁蛋白在感染时升高,Brendan J. Kelly, MD, MSCE, Ebbing Lautenbach,et al. Combined biomarkers discriminate a low likelihood of bacterial infection among surgical intensive care unit pa
10、tients with suspected sepsis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2016 May ; 85(1): 109115,Jennifer H. Han,a,b,cIrving Nachamkin,dSusan E. Cofn. Use of a Combination Biomarker Algorithm To Identify MedicalIntensive Care Unit Patients with Suspected Sepsis at Very Low Likelihood of Bacterial Infection. Antim
11、icrobial Agents and Chemotherapy，2015 （59）：6494-6500,没有确定结论,铁蛋白升高预后不良,感染和SIRS检验组(n = 3417) 、验证组 (n = 1704). 检验指标： Ferritin, sCD163, IL-6, IL-10, IL-18, IFN-、TNF-MALS 发生率： 3.7%ferritin 4420 ng/ml 者死亡率 66% Ferritin 与IL-6, IL-18, INF-, sCD163正相关 铁蛋白下降15%预示10d内的不良结局,Evdoxia Kyriazopoulou, Konstantinos L
12、eventogiannis，et al. Macrophage activation-like syndrome: animmunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Medicine (2017) 15:172,Adult Onset Still,s Disease，AOSD成人Still病,病 因,确切病因与机制不明免 疫：T 4 辅助细胞减少，T 8 抑制细胞增多，T淋巴细胞总数减少，中性粒细胞、嗜酸性细胞、单核细胞增多感 染 ：70%有咽喉炎、牙龈炎，且多数患者ASO增高遗 传
13、 ：本病与HLA-B 8 、BW 35 、BW 44 及DRB1有关联精神因素： 精神与工作紧张与本病的发病有肯定关系 。变态反应：多数IgE水平提高，但与病情程度无明显相关。,临床特征,类似于感染性疾病无特定的感染因子无集体发病报导无家族性发病报导好发于女性，男：女=1：2；50%以上患者为1635y，但此年龄段患者以男性为主；46y者极少，但此年龄段患者以女性为主；无种族差异报导。,临床特征,三大主要症状:驰张热、关节痛、类风湿性皮疹发热：见于所有患者；呈驰张热长期发热，但全身情况良好常伴抗生素治疗无效的咽痛关节受累：见于所有病人1/3患者仅有关节受累；诊断时1/3患者已有关节的放射学异常
14、；持续性关节炎病人出现手关节等的强直性变化是其特征表现：局部肿胀、发热、功能障碍；数目：15个，一般3个，少数5个；部位：手和膝关节最常见，其次为肘、手指、踝关节等。皮肤受累：见于97%的患者。,其他症状,咽 痛：见于50%以上患者，常较早出现；淋巴结病：最常见于颈部，其次腋下、腹股沟、锁骨上；肝脾肿大：见于约50%患者；较少见症状：脱发、干燥性结膜炎、虹膜炎、DIC、肠淀粉样变性、神经系统病变、血尿、蛋白尿,临 床 表 现,实验室检查,实验室检查ESR（50mm/h）白细胞升高（1240109/L）贫血中性粒细胞增加（80%）低蛋白血症肝酶升高血小板增多,出现率（%）96-10071-975
15、9-9255-8844-8535-8552-62,低蛋白血症：近半数患者平均315g/L免疫球蛋白高，多数为IgG；90%以上患者抗核抗体和RF阴性；80%以上患者血清铁蛋白高，常5倍，尤以急性期显著,Calabro标准,无其他原因的高峰热（39），每日1-2个高峰。关节炎或关节痛或肌痛ANA和RF阴性（标准方法）至少具备以下2项：JRA皮疹，全身性淋巴结病，脾肿大，肝肿大，一种心肺表现（胸膜炎、肺炎、心包炎、心肌炎），中性粒细胞增加（WBC15109/L）排除其他原因的高热，皮疹，关节炎或关节痛。确诊：满足以上五项可确诊，否则只是试验性诊断。该标准敏感性90%，特异性100%其它标准：Reg
16、inato标准和Medsger标准，大同小异,误诊与原因分析,误诊率高缺乏对该疾病的足够认识；该疾病的诊断属于排除性诊断辅助检查不能在短时间内完成，使得医生满足于常见病的诊断起始激素量使用不够，动摇诊断方向同时存在的感染引向错误方向该病在晚期可符合“系统性红斑狼疮”、“类风湿性关节炎”的全部诊断标准及“风湿热”的部分诊断标准，使得临床医生在诊断该疾病时出现动摇,治疗策略,抑制全身的炎症反应；减轻受累脏器病变；防止复发及保持关节功能。NSAID皮质类固醇激素（剂量要大）抗风湿病制剂剂量较大,噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS）,原发性噬血细胞综合征，HLH,是
17、一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。多发生于婴幼（ 0.12/10万）未经治疗中位生存时间 2 months分家族性和非家族性危险因素有：感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等确切的发病机制尚不明确,基因缺陷+诱因免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻,HLH发病机制,分泌大量细胞因子，激活机体的免疫系统,细胞因子风暴，组织细胞的损伤和HLH的发生,嗜血细胞增多症
18、的病理学,主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性的淋巴组织细胞浸润受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累组织中出现多少不等的噬血细胞噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞,感染是嗜血细胞增多症病因之一,Yan-rong Wang，Yi-ning Qiu. a retrospective analysis of 56 children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Journal of Blood Medicine 2016:7 22
19、7231,常见临床表现,贫血与出血为全血细胞减少的表现可能与 TNF-,INF-抑制及吞噬细胞吞噬有关多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT下降或合并血凝异常）肝脾及淋巴结肿大中枢神经系统的症状：表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等，有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难难与感染鉴别,其它临床表现,皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等循环系统受累：心包炎、心肌
20、炎、心律失常及心力衰竭等 泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现非特异症状：乏力、厌食、体重下降等,辅助检查结果,全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常 ： 多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常 ： 多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常高细胞因子血症 :可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高可溶性IL-2受体（sIL2R） 即CD25 升高为诊断标准之一肝功能：改变的程度与肝受累的程度一致。
21、其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDH升高等高血清铁蛋白 ：诊断HPS的一条重要标准，铁蛋白10 000 g/L时才对确诊HPS有90%的敏感性和96%的特异性,不同疾病血清铁蛋白初始值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,细胞免疫功能异常 可有自然杀伤(NK)细胞数量及活性降低诊断标准之一有研究认为NK细胞数量明显降低及CD8十T细胞数量明显升高者均预后不良,Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.,HLH临床表现及辅助检查阳性率,*一般为非特异性.,HL
22、H-2004诊断标准(中文版）,备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。,早期诊断早期治疗治疗目标抑制严重的免疫活化状态杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）针对存在诱发因素的治疗如感染、肿瘤等替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植,HLH治疗策略,HLH治疗用药物,依托泊苷：细胞毒类药物，对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。皮质激素：地塞米松(DEX)，其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价支持/对症治疗：抗感染血浆/血浆置换凝血因子、血小板、红细胞抗DIC，水电酸碱平衡营养、热量器官功能维持:呼吸支持等。,小 结,铁蛋白极度升高常见于：严重败血症嗜血细胞性淋巴细胞增多症肝病恶性肿瘤（肝癌、胰腺癌、白血病）铁摄入过多（输血）成人发作的Still病嗜血细胞综合征铁蛋白的特异性还是欠佳，即使是极度升高建议纳入炎症标志物，缩小诊断方向,山东莱博生物科技有限公司:2018年-2020年连续三年对优秀的检验医学科普、科研人才进行奖励！,
