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1、重症患者抗凝治疗的那些事儿南海区中医院重症医学科2013.08.13,重症患者的抗凝,ACS、DIC、PE、AF、脑梗塞、CRRT患者抗凝策略都一样吗？肝素、低分子肝素、华法林,对凝血机制认识的进展,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
2、,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径,内源性(接触因子)途径,外源性(组织因子)途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1
3、: 203-237,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,血栓形成由外源性途径开始,内源性途径,外源性途径,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,IIa因子在凝血机制中的作用,内源性
4、凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,XIIa因子参与接触性血栓形成,
5、VIIa,组织因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,小 结,血栓形成与内皮损伤有关IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触性血栓形成,常用抗凝药物抗凝机制,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceu
6、tical Design.2008;14: 1152-1175,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest
7、 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗II
8、a活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,常用肝素类药物的分子量,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New En
9、gland Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,外源性凝血途径,
10、XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 达肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那
11、屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依诺肝素,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝癸钠,1725,100：0,肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562,总 结,IIa因子在血栓形成中的作用不容忽视抗IIa活性与肝素分子量相关低分子肝素中达肝素抗Xa/抗IIa比值更趋合理,抗凝药种类,凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂： Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林X因子抑制剂： Rivaroxaban（利伐沙班）、A
12、pixaban（阿哌沙班 ）,重症患者的抗凝，我们需要关注什么？,关注抗凝的利弊关注抗凝策略关注抗凝的并发症,ACS的抗凝,ACS的抗凝,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注；限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能；加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效。,对于大于48h的抗凝治疗，为防止UFH导致的HIT，应把UFH换成依诺肝素STEMI从链激酶溶栓不使用肝素，到使用肝素，到使用依诺肝素，有越来越多的循证依据STEMI的介入治疗有越来越多的使用依诺肝素的循证依据,肺栓塞的抗凝治疗,肺栓塞的抗凝治疗,初始抗凝治疗 急性肺栓塞初始抗凝治疗的目的是
13、减少死亡及再发栓塞事件。长期抗凝治疗 急性肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。,肺栓塞的抗凝治疗,怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应开始抗凝治疗。(1C)高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。（1A）中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。（1A）,Vitamin K 拮抗剂 (INR 2.0 - 3.0), 3 月,LMWH or UFH 或磺达肝癸,至少5天 (until INR 2),初始治疗（怀疑PE开始）,长期治疗,急性PE推荐在第一天即启用VKA,+,PE抗凝治疗方案,普通肝素抗凝治疗,普通肝素应用指征肾功能不全患者（因普通肝素经网状内皮系统清除，不经
14、肾脏代谢）。高出血风险患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。对其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。,普通肝素抗凝治疗方法,常用的普通肝素给药方法是静脉滴注，首剂负荷量为80U/kg（一般30005000U)，继之7001000U/h或18U/kg/h维持。用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间（APTT）,APTT至少要大于对照值的1.5倍（通常是1.5倍2.0倍）。,根据APTT调整普通肝素用量的方案 APTT 肝素剂量的调节 秒 控制倍数 首剂负荷量80IU/kg静脉推入, 随后18IU/(kg.h)维持 90 3.0 停药1h,随后减量 3IU/(kg.h)继续给药,
15、低分子肝素抗凝治疗,与普通肝素比，磺达肝癸钠与低分子量肝素具有同样的抗凝效果,且无需监测APTT。,低分子量肝素和磺达肝癸钠给药方案,药物剂量间隔时间Enoxaparin 1.0 mg/kg 每12 h一次（依诺肝素） or 1.5 mg/kg 每天一次Tinzaparin 175 U/kg 每天一次（亭扎肝素）Fondaparinux 5 mg (体重50 kg)每天一次（磺达肝素）7.5 mg (体重50100 kg)10 mg (体重100 kg),口服抗凝药抗凝治疗,最常用口服药物为华法林，初期应与肝素重叠使用，直到INR达标（2.03.0）2天后再停用肝素。对于年轻（小于60岁）患者
16、或者既往健康的院外患者而言，起始剂量通常为10mg；而对于老年及住院患者，起始剂量通常为5mg，以后根据国际标准化比值（INR）调整剂量,长期服用者INR宜维持在2.03.0之间,抗凝治疗时程,急性肺栓塞的抗凝时间长短应个体化，一般至少需要3个月。如果急性肺栓塞（0.55患者）发展成慢性血栓栓塞性肺动脉高压者应长期抗凝治疗。如果急性肺栓塞治疗成功，症状基本消失，无右心压力负荷，影像学检查肺栓塞基本消失者应根据血栓形成的诱发因素类型决定抗凝时程。,抗凝治疗时程,由暂时或可逆性诱发因素（服用雌激素、临时制动、创伤和手术）导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为3个月。（1A）对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患
17、者（特发性静脉血栓）建议抗凝至少3个月，3个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗凝治疗，对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗凝治疗。（1A）对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝。（1A）对于静脉血栓栓塞危险因素长期存在的患者应长期抗凝治疗，如癌症患者、抗心脂抗体综合征、易栓症等。（1C）,急性脑梗塞的抗凝治疗,急性脑梗塞的抗凝治疗,1.对大多数急性缺血性卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(I级推荐, A级证据)。2.关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(级推荐, D级证据)。3.特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂
18、(I级推荐, B级证据)。,急性脑梗塞的抗凝治疗,抗凝治疗的目的主要是防止缺血性卒中的早期复发、血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧支循环。但对急性期抗凝治疗多年来一直存在争议。,建议：(1) 一般急性脑梗死患者不推荐常规立即使用抗凝剂。 (2) 溶栓治疗的患者，不推荐在24小时内使用抗凝剂，以后可考虑使用低分子肝素。,(3) 下列情况无禁忌证时，可考虑选择性使用抗凝剂： 容易复发卒中的心源性脑梗死（如人工瓣膜、心房纤颤，心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等）患者。 缺血性卒中伴有蛋白c缺乏、蛋白s缺乏、活性蛋白c抵抗等易栓症患者；症状性颅外夹层动脉瘤患者；症状性颅内外动脉狭窄
19、患者。 卧床的脑梗死患者可使用低剂量肝素或相应剂量的低分子肝素预防深静脉血栓形成和肺栓塞。,(1) 普通肝素(unfactionated heparin，UFH) 虽然普通肝素在国外常用于脑梗死的治疗，但全量的普通肝素作为一种治疗选择尚无临床试验报告，低或中等剂量普通肝素皮下注射治疗急性脑梗死的随机对照试验(IST)显示：虽然肝素可降低卒中的早期复发，但出血风险也同时增加。(2) 低分子肝素(Low Molecular Weight，LMW) 国外一些研究显示低分子肝素治疗缺血性卒中疗效不明显。但一项香港的试验用两种剂量的低分子肝素皮下注射治疗缺血性卒中10天，大剂量组6个月时死亡率降低，但另
20、3个临床试验没有同样的结果。,(3) 类肝素 美国的TOAST试验显示类肝素不降低卒中复发率，也不缓解病情的发展。但在卒中亚型分析时发现类肝素可能对大动脉硬化型卒中有效。,DIC的抗凝治疗,DIC的治疗,1.原发病治疗（去除或治疗原发原因）2.抗凝治疗，阻断DIC病理过程3.补充缺乏的凝血成分（血浆、冷沉淀、血小板及纤维蛋白原制剂）4.抑制纤溶亢进（EACA 1g/h、PMABA 0.2-0.5/日 、抑肽酶8万-10万/日）,DIC的抗凝治疗（一）,原则： 1.高凝期：仅仅抗凝治疗 2.消耗期：先补缺后抗凝 3.纤溶亢进期：一补缺，二抗纤溶，三抗凝,DIC的抗凝治疗（二）,1.肝素仍是抗凝药
21、物首选；2.原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况；3.主张低剂量，推荐剂量成人约300-600u/h，连续静滴，也可以皮下；4.应常规监测APTT,维持正常对照1.5-2.5倍；5.每8H（必要时4H）复测实验室指标，评价疗效，调整治疗方案；,DIC的抗凝治疗（三）,6.重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素剂量，而合并肝肾功能损害应减少剂量； 7.大手术后或BPC3万不是抗凝绝对禁忌症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症； 8.不主张进行抗纤溶治疗； 9. 对激素治疗存在争议 10.其他抗凝药物可在发生HIT时使用； 11.有低分子肝素取代普通肝素的趋势。,DIC抗凝治疗的
22、一些问题,1.抗凝的禁忌症：1.活动性出血或脑出血；2.DIC晚期，抗凝是相对禁忌症。2.抗凝时机：越早越好3.抗凝效果评估：Fb及TT一般24小时恢复正常，BPC回升需数日或数十日，ATIII回升，有效。4.特殊DIC的抗凝：肝病合并DIC，谨慎抗凝，需补足凝血因子再抗凝。,DIC抗凝治疗的一些问题,5.其他抗凝及抗血小板药物： 1）复方丹参20-40ml 2次/日，3-5天； 2）低分子右旋糖甘500ml，1次/日，3-5天； 3）双嘧达莫 200-500mg 静滴，1次/日； 4）阿斯匹林 50-250mg，2-3次/日，5-10天； 5）水蛭素 不依赖ATIII，高凝期尤其适宜，0.0
23、5mg/kg.h，静滴，4-9天，有效率80%； 6）脉酸脂，蛋白酶抑制剂，对凝血酶及纤溶酶均有抑制作用，在日本作为DIC常用药物，1-2g/d,静滴，2次/日，7-10天。,使用肝素存在的疑虑,1.出血风险，对于血小板3万及DIC中晚期纤溶亢进期2.抗凝效果：对于ATIII被大量消耗时是否能起到作用3.HIT：发生概率低。4.肝病合并DIC：重症肝病时多种凝血因子缺乏，抗凝治疗慎重，最好在补充凝血因子及血浆后再使用，在Fb达2.0、BPC达5万及补足ATIII后再使用，并严密监测，若APTT明显升高，及时给予终止并中和及补充血浆。,房颤患者的抗凝治疗,在ICU中多见合并房颤患者抗凝策略因病而
24、异（急性，慢性，合并其他疾病情况）,抗凝治疗,房颤抗凝治疗：CHADS2评分房颤转复抗凝：升级（48h肝素化）,危险分层-CHADS2评分新拓展,老,新,2分口服抗凝治疗,抗凝药的选择,CHADS2评分1分：ASA 81-325mg CHADS2评分1分：ASA 81-325mg或华法林CHADS2评分2分: 华法林,华法林,通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。 开始治疗给予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3
25、.0INR值持续稳定，每4周监测1次INR即时检测技术（point-of-care test,POCT）,影响INR的因素,INR增高或发生出血性并发症的处理,HAS-BLED出血风险积分,积分3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险,特殊人群的抗凝治疗,围手术期抗凝治疗： 若非急诊手术，术前5天左右停用华法林，使INR 1.5；若INR 1.5，但患者需要及早手术，口服1-2mg维生素K1，使INR正常。 对植入机械心脏瓣膜及存在其他血栓高危因素的房颤患者，停用华法林，使用低分子肝素及肝素过渡治疗。,特殊人群的抗凝治疗,稳定型心绞痛与外周动脉疾病： 建议此类患者仅应用
26、华法林治疗，最佳策略尚有待探讨。,特殊人群的抗凝治疗,心房扑动 回顾性研究显示，心房扑动患者发生血栓栓塞并发症的风险与房颤患者相同，因此应遵循房颤患者的抗栓治疗原则对此类患者进行处理。,特殊人群的抗凝治疗,房颤复律 房颤发作48小时或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律前建议行经食道超声检查以了解是否存在左心房或心耳血栓。无条件进行经食道超声检查时应使用剂量调整的华法林（INR2.0-3.0）进行至少3周的抗栓治疗。复律后应继续进行约4周的抗凝治疗。 房颤发生48小时且伴血流动力学不稳定（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿）时应立即进行心脏复律，且在复律前应用肝素治疗，复律后继续口服抗凝药物治疗
27、。,CRRT患者的抗凝,血液净化常用的抗凝技术,标准肝素抗凝法 (Standard heparin anticoagulation)低分子量肝素抗凝法(Low molecular weight heparin anticoagulation)无肝素抗凝法 (No anticoagulation)局部枸橼酸盐抗凝法(Regional citrate anticoogulation)直接凝血酶抑制剂 (Direct-acting thrombin inhibitor，DTI)肝素类似物 (Heparinoidsanticoagulation)X 因子抑制剂 血清蛋白酶抑制剂 (Protease inhibitors)前列腺素抗凝法(Prostaglandin anticoagulation),制定恰当的CRRT抗凝策略,制定恰当的CRRT抗凝策略,总结,重症患者涉及多脏器损害，抗凝策略更为复杂是否抗凝，权衡利弊预防比治疗更为重要,谢谢,
