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1、重症患者的出血和凝血障碍,库车县人民医院重症医学科 2012-03-17,前言,重症患者凝血功能紊乱非常普遍，临床上可以从仅有实验室检查异常到临床严重的出凝血障碍，除非十分警觉，往往直到发生严重的出血倾向、休克或器官功能障碍方会引起临床注意。很多因素均可引起严重的凝血功能紊乱，称为“获得性凝血病”。获得性凝血病的发生机制十分复杂，倘若认识不足或处理不当，可以引发灾难性后果，故认识并处理好重症患者的凝血问题是重症患者救治中十分重要的环节。,目的要求,了解止血和凝血病理生理,掌握血管壁、血小板、获得性凝血异常等病种的临床表现和诊断、治疗,熟悉 DIC 的病因、发病机制、临床表现、诊断、治疗,正常的
2、凝血过程,（一）促凝机制（二）抗凝机制（三）纤溶机制（四）分子网络调节（五）VEC 对维护正常止凝血功能的重要性,凝血过程可以被分为两个部分，即初步凝血（primary hemostasis）和继发凝血（secondary hemostasis），它们也分别被称作“止血”和“凝血”。初步凝血以初步止血为目的，主要是血管和血小板的功能，即通过血管收缩和血小板聚集形成血小板血栓。在这个过程中，如果血小板数量太少或功能有缺陷（如血友病），或血管收缩无力即造成初步止血障碍，临床表现为出血时间延长。但这种初步形成的血小板血栓比较松软，难以抵御血流的冲击而需要加固，加固的过程就是继发凝血。 继发凝血涉及到
3、一系列凝血因子活化，它们环环相扣，呈瀑布样的级联反应，最后使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，以交织成网状的结构将血小板牢牢锁住成坚固的血栓。继发凝血过程十分复杂，上世纪 60 年代 MacFarland等人提出凝血瀑布学说，并将其划分为“内源性途径”和“外源性途径”，是当今凝血理论的经典学说。 所谓内源性途径是指启动凝血过程的因素只来自凝血因子，没有外来成分的参与。简要的过程如下：当因子接触到受损血管暴露的胶原成分时便被激活，继而顺序激活和因子，a 再与a 结合为复合物而激活因子，a 继续激活因子（凝血酶原），最后纤维蛋白原被a（凝血酶）降解为单体的纤维蛋白，并在a作用下形成稳固的纤维蛋白多聚体。,
4、正常凝血过程 （一）促凝机制,所谓“外源性凝血”是指有外来成分参与凝血的启动，这个外来成分就是组织因子（TF）。TF 是一种存在于多种细胞膜中的跨膜蛋白，平滑肌细胞、成纤维细胞及血管外层细胞都可恒定地表达 TF，以备在血管破损时迅速发挥作用。但血管内皮细胞和单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等细胞在病理状态下，也均有表达和释放 TF的能力。正常时血液中并不存在 TF，但如果发生组织、细胞损伤或全身炎症反应，TF 便可大量出现在血液中，并结合和激活因子，从而启动外源性凝血过程。TF-a 复合物形成后既可直接激活 X 因子，也可间接地经由与内源性凝血相同的途径，通过a-a 复合物激活因子。此后，a 便
5、循与内源性凝血同样的途径促使形成纤维蛋白多聚体。籍此，从a 以后凝血因子的激活过程也被称作内源性凝血和外源性凝血的“共同途径”。 凝血因子是执行继发凝血的主体，但其它一些物质也是不可或缺的。如 Ca+2参与内源性凝血途径对因子的激活、内源和外源性凝血途径对因子的激活、凝血酶原的裂解，以及因子激活和促使纤维蛋白单体聚合等过程；激肽释放酶原（PK）和激肽释放酶（K）则在因子激活并启动内源性凝血途径中发挥作用；细胞膜磷脂（P）是共同途径中协助a 裂解因子的重要物质，如果缺乏上述物质，也会发生凝血障碍。,正常凝血过程 （一）促凝机制,上述凝血的双途径学说在上世纪 90 年代被 Davie 等人重新解释
6、，并提出凝血过程实际上经历两个阶段，即启动阶段和放大阶段理论。该理论的主要观点是：体内凝血过程几乎都是由外源性凝血途径所启动。但在大多数情况下，由于组织因子途径抑制因子（TFPI）的存在，初始形成的凝血酶的量很少，其后通过内在的“截短的内在途径” 产生放大效应而产生大量的凝血酶，而内源性凝血途径则在放大效应中发挥主要作用。如果组织因子的量足够大，也可以一步到位产生大量凝血酶。目前还认识到，凝血的启动、放大过程是在细胞表面进行的。其中，生理性凝血主要发生在血小板表面，而血管内凝血主要发生在单核细胞表面，这就是 Hoffman 提出的所谓“细胞基地模式”。,正常凝血过程 （一）促凝机制,在凝血启动
7、的同时，抗凝机制也迅速启动，并几乎涉及凝血过程的每一个步骤。在人体，最重要的抗凝物质有抗凝血酶（AT，旧称 AT）、蛋白 C（PC）和组织因子途径抑制物（TFPI）。 AT 是一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白。由于 AT 对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对诸如、等含有丝氨酸蛋白酶成分的凝血因子的激活具有抑制作用。但单独 AT 的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。 PC 由肝脏合成，以无活性的酶原形式存在于血液中，能被凝血酶激活为活化 PC（APC），而凝血酶与内皮细胞膜上的血栓调理素（TM）结合形成的复合体对 PC 的激活作用更强大。APC 在蛋白
8、 S（PS）的辅助下灭活a 和a，鉴于后两者分别在外源性和内源性凝血过程中参与对和因子的激活，因此 APC 能够同时在两个途径发凝血因子是执行继发凝血的主体，但其它一些物质也是不可或缺的。如 Ca 参与内源性凝血途径对因子的挥抗凝作用。此外，APC 还具有抑制a 与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它抗凝和促纤溶的作用。 TFPI 是内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI 的抗凝作用的步骤是：先与a 结合形成a-TFPI 复合物，然后再与a-TF 复合物结合为 Xa-TFPI-a-TF 四合体
9、，从而使a-TF 失去活性。,正常凝血过程 （二）抗凝机制,纤溶系统的功能是裂解纤维蛋白，使其在完成使命以后能被及时清除。纤溶系统在凝血启动后被激活，但很快便被型纤溶酶原活化抑制因子（PAI-1）所抑制，直到数天后受损血管修复基本完成，PAI-1 的作用才消失，然后重新恢复纤溶。纤溶系统包括功能相互制衡的纤溶酶原、纤溶酶原激活物和纤溶抑制物。 纤溶酶原在肝脏、骨髓等器官合成并经内源性途径和外源性途径被激活。所谓内源性激活途径涉及内源性凝血过程，在此过程中 PK 被a 分解而生成激肽释放酶，能够激活纤溶酶原为纤溶酶。此外，a、a、a 等活化的凝血因子也均有激活纤溶酶原的作用。所谓外源性激活途径是
10、指由组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）激活纤溶酶原而启动的纤溶过程，前者来自组织和内皮细胞，后者来自肾脏。纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而起到溶栓作用。此外，作为蛋白酶纤溶酶也能够水解、等凝血因子，因此也具有抗凝作用。 血液中的纤溶抑制物则起到拮抗纤溶的作用，在诸多的纤溶抑制物中最重要的是由内皮细胞和血小板产生的纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1），对 tPA 和 uPA 有抑制作用。此外，补体 C1 抑制物能够在内源性激活途径中产生对激肽释放酶和a 的抑制；2 抗纤溶酶则直接抑制纤溶酶的活性；2 巨球蛋白对纤溶酶、激肽释放酶均有抑制作用。,正常凝血过程 （三）纤溶机制,1正
11、反馈调节 在凝血过程中，少量凝血酶形成后可正反馈激活 F、F、F、F和 F。Fa-TF 复合物不仅能激活F，Fa 及 Fa-TF 复合物还能正反馈激活 F。Fa -TF 复合物可激活 F，Fa 又可以反过来激活 F，说明内、外凝血途径之间有相互激活的作用。Fa 和 Ff 可把 PK 激活成 KK，后者又可反过来把 F激活为 Fa，产生循环放大效应。这些正反馈调节在凝血过程中起加速和放大的作用。 2负反馈调节 凝血酶增多后，与 TM 形成复合物，可激活 PC 生成 APC。APC 以血浆中游离的 PS 为辅因子，灭活 Fa 和a，从而控制 Fa 和凝血酶的形成。 3凝血因子和抗凝血因子相互制约
12、在病理因素刺激下，血管内皮细胞（VEC）表达 TF 增多从而启动外源性凝血途径；同时，VEC 也立即增加 TFPI合成和释放，以抑制外源性凝血途径。 4凝血、纤溶、补体和激肽系统相互作用 凝血、纤溶、激肽和补体四个系统之间存在相互反馈作用。而且，这些系统与 VEC、血小板、白细胞、单核吞噬细胞等多种细胞之间有着密切联系，在精细调节凝血与抗凝血的平衡方面也起非常重要作用，可以直接影响机体是否发生凝血启动、凝血反应强度、维持时间长短以及凝血或出血的范围等方面。,正常凝血过程 （四）分子网络调节,由于与血液有着最紧密的接触，故 VEC 对凝血状态有直接的影响。在正常情况下：凭借其在血管最内层的完整结
13、构，VEC 有效地将血小板和凝血因子与具有激活能力的血管深层组织分隔开；借助光滑的表面，VEC 使血小板和其它血细胞难以附着其表面而获得形成血栓的位点；借助产生 TFPI、AT、PS、TM、HS、PGI2、NO、ADP 酶等抗血小板聚集和抗凝物质的能力，VEC 能够消除非防御需要的凝血威胁。但当机体遭受疾病或损伤打击时（包括创伤和炎症反应），VEC 立即参与促凝过程。如血管破裂，VEC 释放组织因子并与暴露的胶原成分共同启动凝血过程，同时还吸附多种活化的凝血因子而加速在血管受损部位形成血栓。血栓形成后，又进一步通过释放 PAI-1、t-PA 等抗纤溶和促纤溶物质控制血栓的溶解过程。因此，VEC
14、 正常的结构和功能是机体维持正常凝血机制必不可缺的条件，从广义的角度看，VEC 应被视为凝血系统的组成部分。,正常凝血过程,（五）VEC 对维护正常止凝血功能的重要性,重症患者凝血病的临床表现主要有两种类型：血液低凝和高凝。低凝表明凝血物质的缺失或功能损害；高凝则反映了促凝机制亢进或抗凝机制不足，但高凝在某些病症只是病程的一个中间阶段，最终也会因凝血物质的严重消耗而陷入低凝。 导致低凝最常见和直接的原因往往是，严重失血患者在进行液体复苏的同时没有补充足够的凝血物质，导致血小板和凝血因子的严重稀释和缺乏，这种情况在成分输血被广泛使用的今天尤为突出。稀释程度不同对凝血功能的影响也不同。例如，血小板
15、降至 100109 /L，出血时间将延长，并与血小板降低程度呈线性；而降至 30109 /L，出血时间将无限延长并可出现自发出血。这种原因所导致的凝血病被称作“稀释性凝血病”。 低体温（35）也是发生低凝的重要原因。重症患者的低体温可见于严重创伤或休克、亚低温治疗、连续性血液净化或复苏输入大量低温液体等情况。在低温条件下，花生四稀酸代谢的脂氧化酶和环氧化酶途径受干扰，导致血小板释放血栓素减少而致血管收缩无力；低温还使蛋白激酶 C 的活性降低而影响血小板聚集和黏附，这些变化均能使初步凝血受到损害。由于低体温使丝氨酸酶的活性减弱，造成凝血因子的级联反应被抑制，因此继发凝血也同时受到影响。凝血物质的
16、功能性改变还见于严重的酸中毒。不难理解，凝血过程是酶触反应，需要适宜的酸碱环境，故合并酸中毒的重症患者，其凝血功能也往往受到损害。曾有学者质疑输注大量红细胞可对凝血功能造成损害，其实是酸性的红细胞悬浮液所导致。由于红细胞可以产生乳酸，故造成红细胞的存储液 pH 降低，而且时间越久酸性越高，大量输注可在一定程度上影响凝血功能。,凝血病的发生机制及病理生理学,由低温和酸中毒导致的凝血障碍可被称为“功能性凝血病”。 导致重症患者血液低凝的另一个十分重要原因是 “消耗性凝血病”，即过去所称的 DIC，在本章统一以消耗性凝血病代替 DIC。与前述的血液稀释、低温、酸中毒等原因直接导致的低凝不同，消耗性凝
17、血病对凝血的影响是从高凝开始。某些病症，如产科急症（包括胎盘早剥、宫内死胎等）、sepsis、颅脑损伤、肺挫裂伤等，或是由于特殊组织可大量释放凝血活酶，或是由于剧烈的全身炎症反应，使凝血被启动。研究证实，全身炎症反应中所释放的 TNF-、IL-1、IL-6 等促炎因子可诱导内皮细胞和单核细胞增强 TF 的表达和释放而激活凝血，同时还损害内皮细胞的抗凝功能，故使血液处于高凝状态。持续的高凝造成凝血物质耗竭，于是发生血液低凝。籍此，这种低凝被称作“消耗性凝血病”。消耗性凝血病的危害不仅在于引发出血倾向，还由于血小板和内皮细胞大量释放 PAI-1 而造成纤溶抑制。纤溶抑制使高凝产生的大量纤维蛋白得不
18、到有效清除而被沉积在微血管床中，造成微循环损害并最终导致器官功能障碍。鉴于以上认识，2001 年国际血栓止血学会 DIC 专业委员会将 DIC 重新定义为：DIC 是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。与旧定义和既往人们对 DIC 的认识相比，新定义的特点是： 强调微血管体系损伤在引发 DIC 中的重要性，而不仅仅局限于凝血系统； 没有提及出血和纤溶问题，因为隐蔽但同时也更重要的问题是：由于存在强大的抑制纤溶的因素，故相对于大量形成的纤维蛋白，纤溶虽然活跃，但更可能是不足，并导致大量纤维蛋白在微血管床沉积，进而造成
19、器官功能障碍。,凝血病的发生机制及病理生理学,（一）获得性凝血病的临床表现 所有凝血病最先引起临床医生注意的往往是患者存在出血倾向，如小伤口出血不止、已停止出血的伤口再度出血、小的针孔渗血，甚至无明显诱因出现皮下大片淤斑，而此时的凝血病实际已经比较严重。消耗性凝血病早期可能有高凝表现，但容易被忽略，严重者往往合并难以纠正的休克和器官功能障碍。,获得性凝血病的临床表现及诊断,（二）获得性凝血病的诊断 根据病史、临床表现和实验室检查能够对不同类型的凝血病作出诊断。 1病史 对大量液体复苏却没有给予足够的凝血物质，以及合并休克、低温、严重酸中毒的重症患者，如果发生出血倾向，均应考虑发生稀释性或功能性
20、凝血病的可能。而在产科急症、sepsis 等病例则应高度警惕消耗性凝血病的发生，特别是有短暂高凝的表现，同时伴有急剧进展的休克、全身炎症反应和器官功能障碍的患者。 2实验室检查 凝血功能检查十分复杂，包括凝血启动、凝血因子激活、凝血酶作用、凝血因子减少、抗凝物质变化、纤溶酶作用、纤溶成分等等。每一方面的检查又涉及到多项试验。不过，对于获得性凝血病的诊断，无需繁琐的检查，较常用和简单的检查便能对多数凝血病作出较可靠的诊断： （1）血小板计数：正常对照参考值 100300109 /L。稀释性凝血病和消耗性凝血病均显示血小板计数降低，而功能性凝血病可以正常。,获得性凝血病的临床表现及诊断,（2）出血
21、时间（BT）：正常对照参考值 13min（Duke 法）或 16min（Ivy 法），主要决定于血小板数量，也与血管收缩功能有关。血小板计数100109 /L 可以导致 BT 延长。但在由低温和酸中毒导致的功能性凝血病，虽然 BT 延长，血小板计数可以正常。BT 缩短见于高凝早期。由于方法不一，试验受干扰因素较多，敏感性和特异性较差，故价值有限。 （3）活化凝血时间（ACT）：正常参考值 70130s，为内源性凝血途径状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；ACT 实验多在使用大剂量肝素抗凝时进行监测。 （4）激活的部分凝血活酶时间
22、（APTT）：正常参考值 31.543.5s，为反映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致 APTT 延长；缩短可见于高凝早期。 （5）凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化比值（INR）：是反映外源性凝血途径的试验。PT 正常参考值 1114s（Quick 一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，称为 PTR，正常参考值为 0.821.15。为进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对 PTR 进行修正，即 INR=PTR ISI，正常参考值与 PTR 接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短。,获得
23、性凝血病的临床表现及诊断,（6）凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为 1618s。纤维蛋白原含量不足（100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使 TT 延长。 （7）纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为 2.04.0g/L，下降提示消耗增加。由于炎症反应导致纤维蛋白原增加，故敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降，故特异性较好。 （8）纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA 法正常参考值10mg/L。FDP 包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，故对反映纤溶的特异性较差。 （9）D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法
24、阴性，ELISA 法正常参考值400g/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，故对诊断血栓性疾病和消耗性凝血病等继发性纤溶疾病有较高的特异性。原发性纤溶 D-二聚体不会升高，对于鉴别继发与原发性纤溶十分重要。 （10）血浆鱼精蛋白副凝试验（3P 试验）：高凝产生过量的纤维蛋白单体，鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条状物。3P 试验可检出50g/ml 的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。消耗性凝血病的早、中期试验呈阳性，但后期可以呈阴性。,获得性凝血病的临床表现及诊断,（一）补充凝血因子 根据卫生部 2000 的临床输血技术规范，凝血因子及血小板的补充原则如下。 1.血小板 手术创伤患者血
25、小板100109 /L 可以不输，50109 /L 可不输，1.5g/L 不必输注，1-1.5g/L 根据出血情况决定，0.8-1g/L 应考虑输注，常规剂量 1-1.5 单位/10kg 体重。,获得性凝血病的治疗,（二）稀释性和功能性凝血病的治疗 对于稀释性凝血病，在液体复苏的同时应补充包括血小板、新鲜冻血浆、冷沉淀等在内的凝血物质，但对补充方法及用量并无一致的看法，多数属于经验性治疗。许多学者认为，血液稀释在创伤后低凝中的作用并非想象的那么重要，而且对库存血小板的功能也存在质疑。 对于低温引发的功能性凝血病，要采用复温治疗，但复温方法略显复杂。一般主张同时进行侵入性（如胸、腹腔温热盐水灌洗
26、，或温热置换液行持续动-静脉复温等方法）和非侵入性（如升温毯）快速复温，在体温升至35以后则单独使用升温毯缓慢升温，所有输注液体均应予以加温至 39。研究显示，快速复温的输血和输液量均低于缓慢复温，且预后也较好。快速复温中的死亡病例主要因后期并发症致死，而缓慢复温的死亡主要是早期复苏失败所致。对此的解释是，快速逆转体温可以通过迅速纠正凝血病和其它影响休克转归的不良因素而提高早期复苏的成功率，但同时也导致内环境紊乱的急剧出现，随后往往发生来势凶猛且较严重的并发症。与其相比，缓慢复温早期复苏的效果较差，使较危重的患者在早期便选择性地被剔除，存活患者并发症发生率较低，严重程度较轻。所以，在较严重的低
27、体温，应该采取快速复温，同时采取积极措施，全面预防和治疗并发症，例如因复温导致机体氧需求增加而使机体严重缺氧，临床表现为严重的水电解质紊乱、酸中毒、心律紊乱、甚至心跳骤停等。,获得性凝血病的治疗,1去除引发消耗性凝血病的诱因是最根本和有效的治疗。 2输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝治疗开始后进行。对有出血倾向和 PLT 小于 50109 /L 的患者可以输注血小板，但对无出血倾向者可放宽至 10-2010 9/L，但对于已有出血者可不受限于血小板水平。 3抗凝治疗。迄今，肝素仍是抗凝药物的首选，原则是早期应用、疗程足。既往
28、曾强调使用肝素要“量足”，但近年更主张使用低剂量。推荐的剂量是，成人约 600012000/d，或 300600/h，连续静滴，直到消耗性凝血病被完全控制。重症消耗性凝血病或合并酸中毒者可适当增加肝素用量；而合并肝、肾损害应减少用量。由于低分子肝素出血风险较小，而且有报告称其疗效不亚于普通肝素，故近年来有使用低分子肝素取代普通肝素的趋势。 4肝素可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连续给药。 5使用肝素期间，应常规监测 APTT，维持其在正常对照的 1.52.5 倍，以此调整肝素剂量；使用低分子肝素可以不进行 APTT 监测。 6虽然消耗性凝血病存在纤溶活跃的证据，但不主张进行抗
29、纤溶的治疗，因为与大量产生的纤维蛋白血栓相比，患者的纤溶能力实际上不足。,消耗性凝血病（DIC）的治疗,7严重消耗性凝血病往往同时伴有严重的休克和器官功能障碍，故对休克和器官功能障碍的治疗也是消耗性凝血病治疗的组成部分。 8每 8 小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。其它抗凝药物包括华法令、抗凝血酶、重组线虫抗凝蛋白、水蛭素、活化蛋白 C 等，不推荐用于常规抗凝治疗，当发生肝素相关性血小板减少症（HIT）时，可选择这些药物替代肝素抗凝，但目前还没有成熟的治疗方案可供推荐。,消耗性凝血病（DIC）的治疗,Thank you！,库车县人民医院重症医学科,2012-03-17,WPS官方微博kingsoftwps,
