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1、重症患者的出血和凝血障碍,东营市人民医院 山东省立医院（集团）东营医院 重症医学科任国亮,1、掌握DIC的病因、发病机制、临床表现、诊断和治疗2、熟悉获得性凝血异常的各个病种的临床表现、诊断和治疗3、了解止血和凝血病理生理学机制,凝血是一系列凝血因子相继酶解、激活的过程， 最终结果是凝血酶和纤维蛋白凝块形成； 而且每一步酶解反应均有放大效应。即凝血过程的“瀑布学说”。 凝血过程分为初步凝血和继发凝血。 继发凝血通过内源性凝血途径和外源性凝血途径这两个途径来实现。,外源性途径 内源性途径 （组织因子、TF） （异物表面） TF+ Ca2+ S HK K PK -TF a Ca2+ ,PL Ca2
2、+ a a -TF a Ca2+ a PL a Ca2+,PL a XIII a Ca2+,PL a XIIIa Ca2+ a CLIa 凝血过程示意图 催化过程 变化的方向,凝血病（coagulopathy）,凝血病概念,临床上将继发于严重病症的获得性的凝血紊乱统称为“凝血病”。,凝血病的分类,1、稀释性凝血病 2、功能性凝血病 3、消耗性凝血病（DIC）,血液稀释是凝血病最常见和直接的原因：严重失血的患者在进行液体复苏的同时没能及时补充足够的凝血物质，导致血小板和凝血因子的严重稀释和缺乏，当血小板降至100109/L，出血时间将延长；当降至30109/L，出血时间将无限延长并有可能出现自发
3、出血。这种因血液稀释所导致的凝血病被称作“稀释性凝血病”。,低体温（35）和酸中毒是凝血病的另一个重要原因。重症患者的低体温可见于严重创伤、休克、亚低温治疗、持续血滤或复苏输入大量低温液体等情况。有报告称，严重创伤患者低体温的发生率为21%。由低温和酸中毒导致的凝血障碍被称为“功能性凝血病”。,其发生机制是： 在低温条件下，花生四烯酸代谢的脂氧化酶和环氧化酶途径受干扰，导致血小板释放血栓素减少而致血管收缩无力； 低温还使蛋白激酶C的活性降低而影响血小板聚集和黏附； 以上因素使初步凝血受到影响。 由于低体温使丝氨酸酶的活性减弱，造成凝血因子的级联反应被抑制，因此继发凝血受到影响。 酸中毒使凝血过
4、程（酶触反应）需要的酸碱环境发生改变，从而导致凝血功能受到损害。,引起DIC的常见原因,DIC的发生机制,消耗性凝血病（DIC）：与血液稀释、低温和酸中毒等原因直接导致的凝血病（低凝）不同。消耗性凝血病对凝血的影响是从高凝开始，高凝使凝血物质大量消耗，最终发生低凝。 其发生机制：或是由于特殊组织大量释放凝血活酶；或是由于剧烈的全身炎症反应，使凝血被启动。,全身炎症反应中所释放的TNF-、IL-1、IL-6等促炎细胞素可诱导内皮细胞和单核细胞增强TF的表达和释放从而激活凝血；同时还损害内皮细胞的抗凝功能，使血液处于高凝状态。持续的高凝造成凝血物质耗竭，最终导致血液低凝。,消耗性凝血病的危害不仅在
5、于引发出血倾向，还可造成纤溶抑制。 纤溶抑制使高凝产生的大量纤维蛋白得不到有效清除而沉积在微血管床中，造成微循环损害并最终导致器官衰竭。,DIC的最新定义,2001年国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC重新定义为：DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。, 强调微血管体系损伤在引发DIC中的重要性，而不仅仅局限于凝血系统。 没有提及出血和纤溶问题。 主要原因是：DIC时由于存在强大的抑制纤溶的因素，相对于大量形成的纤维蛋白，纤溶虽然活跃，但更可能是不足，并导致大量纤维蛋白在微血管床沉积，进而造成器官衰竭 。
6、,凝血病的诊断,1、病史 2、临床表现 3、实验室检查,病史 对经历大容量复苏却没有给予足够的凝血物质，以及合并休克、低温、严重酸中毒的重症患者，如果发生出血倾向，应考虑发生稀释性凝血病和/或功能性凝血病的可能。 而在产科急症(羊水栓塞、胎盘早剥、妊娠脂肪肝等)、sepsis等病例则应高度警惕消耗性凝血病的发生，特别是有短暂高凝经历，同时又伴有进展急剧的休克、全身炎症反应和器官衰竭等表现的患者。,临床表现,出血倾向：如伤口出血不止、已停止出血的伤口再度出血、小的针孔渗血，甚至无明显诱因出现皮下大片淤斑，而此时的凝血病实际已经比较严重。 消耗性凝血病早期可能有高凝表现，但不容易被发现，严重患者往
7、往合并难以纠正的休克和器官衰竭。,实验室检查,1、血小板计数：正常对照参考值100300109/L，稀释性凝血病和消耗性凝血病均显示血小板计数降低，而功能性凝血病可以正常。,2、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化比值（INR）：是为反映外源性凝血途径的试验。PT正常参考值1114s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，称为PTR，正常参考值为0.821.15。为进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短。,3、 激活的部分凝血
8、活酶时间（APTT）：正常参考值31.543.5; 为内源性凝血途径状态的筛选试验，较试管法敏感，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；,4、纤维蛋白原含量（Fig）：正常参考值为2.04.0g/L，下降提示消耗增加。由于炎症反应导致纤维蛋白原增加，故敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降，故特异性较好。,5、D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值400g/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，故对诊断血栓性疾病和消耗性凝血病等继发性纤溶疾病有较高的特异性。原发性纤溶D-二聚体不会升高，此对于鉴别继发与原发性纤溶十分
9、重要。,6、出血时间（BT）：正常对照参考值13min（Duke法）或16min（Ivy法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数100109/L可以导致BT延长。但在由低温和酸中毒导致的功能性凝血病，虽然BT延长，血小板计数可以正常。BT缩短见于高凝早期。由于方法不一，试验受干扰因素较多，以及敏感性和特异性较差，故试验价值有限。,7、活化凝血时间（ACT）：正常参考值1.142.05min;,8、凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为1618sec。纤维蛋白原含量不足（100mg/dl）或有抗凝物质,如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使
10、TT延长。,9、纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA法正常参考值10mg/L。FDP包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，故对反映纤溶的特异性较差；,10、血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：高凝产生过量的纤维蛋白单体，鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条状物。3P试验可检出50g/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。消耗性凝血病的早、中期试验呈阳性，但后期可以呈阴性。,血栓弹力图（TEG）,TEG是成熟的检测技术，已写入教科书，可常规应用于临床,十二五普通高等教育本科国家规划教材 诊断学 人民卫生出版社 第8版 万学红、卢雪峰,TEG是一项非常成熟的技术，可常规应用于临床,TEG 图形
11、及参数介绍（以普通检测为例）,反应时间，形成首个明显血栓,血栓达到特定硬度,最大凝块强度 血栓的最大强度,血栓形成的动力学原理,LY30,在最大凝块强度 (MA) 值确定30 分钟后血栓溶解的百分比,TEG参数凝血参数： R时间 K时间 Angle MA 纤溶参数： LY30,参数r,凝血状况,凝血成分,低凝,高凝,功能紊乱,凝血因子,纤维蛋白原,血小板聚集功能,纤维蛋白溶解,TEG图形介绍,1,2,3,4,5,1,2,3,4,有经验的医生可以根据图形判断患者体内凝血状况,麻省大学医学中心曾对临床常用的DIC试验进行过筛选，排名靠前的分别是： 敏感性（%）：血小板计数（97）、FDP（100）
12、、D-二聚体（91） 特异性（%）：Fbg（100）、D-二聚体（68） 诊断效率（%）：FDP（87）、D-二聚体（80）、AT（70）,对于诊断消耗性凝血病，多数学者认为，最重要的检查应该是血小板计数和D-二聚体；如果血小板急剧下降伴有D-二聚体大幅度升高，结合高危因素，消耗性凝血病基本可以确诊。反之，如果血小板和D-二聚体正常，几乎可以排除消耗性凝血病，但代偿期除外。3P试验对纤维蛋白单体具有较高的敏感性，故对DIC的诊断也很有帮助。,用于DIC诊断的常规检查对于早期代偿阶段的DIC几乎没有价值，而以下三种大分子标记物对早期诊断DIC却很有帮助。 （1）凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）：是
13、活化的凝血酶与抗凝血酶不可逆的结合物，TAT升高提示凝血酶活性增强。 （2）凝血酶原片断12（F1+2）:是凝血酶原经a因子裂解形成凝血酶过程中产生的分子片断，F12升高直接提示凝血酶产生增加。 （3）纤溶酶抗纤溶酶复合物（PAP）：是纤溶酶与其天然抑制物抗纤溶酶结合的产物，PAP升高提示纤溶活动增强。 遗憾的是：目前普通的临床实验室还难以进行常规检测,凝血病的治疗,对于稀释性凝血病，在液体复苏的同时应补充包括血小板、新鲜冻血浆、冷沉淀等在内的凝血物质，但对补充方法及用量并无一致的看法，多数属于经验性治疗。许多学者认为，血液稀释在创伤后低凝中的作用并非想象的那么重要，而且对库存血小板的功能也存
14、在质疑。,对于低温引发的功能性凝血病，要采用复温治疗，但复温方法比较复杂。一般主张同时进行侵入性（如胸、腹腔温热盐水灌洗，或温热置换液行持续动-静脉复温等方法）和非侵入性（如升温毯）快速复温，在体温升至35以后则单独使用升温毯缓慢升温。,纠正酸中毒是治疗酸中毒引发的凝血病的主要措施。 对于PHa7.20的血液，临时和有限地使用碳酸氢钠是必要的，但不宜过度依赖碱性药物，也不宜用碱性药物将pH提升至正常。 由于代谢性酸中毒往往是休克或低灌注的反映，故积极的复苏治疗是纠正酸中毒的根本治疗，应通过改善循环纠正酸中毒。,消耗性凝血病（DIC）的治疗,1去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已
15、经十分严重，也不应该放弃用外科方法去除病灶的努力； 2输注被消耗的凝血物质（血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等），但这些补充治疗应该在抗凝治疗开始后进行；,3抗凝治疗。迄今，肝素仍是抗凝药物的首选，原则是早用、疗程足。既往曾强调使用肝素要“量足”，但近年来更主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约600012000/d，或300600/h，连续静滴，直到DIC被完全控制。,肝素的应用途径：肝素可以静脉或皮下注射，可连续或间断给药。据说皮下途径给药出血风险较低，使用静脉途径时推荐连续给药。,使用肝素时应注意 1、重症DIC或合并酸中毒的患者可适当增加肝素用量；而合并肝、肾损害
16、的患者应减少用量。 2、由于低分子肝素出血风险较小，而且有报告称其疗效不亚于普通肝素，故近年来有使用低分子肝素取代普通肝素的趋势。 3、使用肝素期间，应常规监测APTT，以按照维持其在正常对照的1.52.5倍的标准调整肝素剂量，但使用低分子肝素可以不进行APTT监测。 4、应每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。,肝素抗凝的指征 对于血小板30109/L以及合并出血倾向的患者是否仍可进行抗凝治疗存在不同意见，多数作者不认为上述情况是抗凝治疗的绝对禁忌症。在密切监测下，只要出血能够通过输血获得补偿，且实验室检查显示抗凝治疗有改善DIC的趋势，便应该坚持进行抗凝治疗。 大手术后也不是使用
17、肝素抗凝治疗的禁忌症，术后12小时可以开始治疗。 抗凝治疗的惟一绝对禁忌症是颅内出血和尚未控制的威胁生命的大出血。,4虽然DIC存在纤溶活跃的证据，但不主张进行抗纤溶的治疗，因为与大量产生的纤维蛋白血栓相比，患者的纤溶能力实际上不足。 5严重的DIC往往同时伴有严重的休克和器官衰竭，故对休克和器官衰竭的治疗也是DIC治疗的组成部分。,替代治疗的原则：其它抗凝药物包括华法令、抗凝血酶、重组线虫抗凝蛋白、水蛭素、活化蛋白C等不被常规用来进行抗凝治疗，但在不能使用肝素时则可以作替代，这种情况主要见于发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），即机体产生肝素依赖性的抗血小板抗体。但目前还没有成熟的治疗方案可
18、供推荐。,不同DIC阶段病理生理过程不同,如果病人出现这种图形，毫无疑问，它是继发性纤溶亢进,说明这个患者，目前不存在显著的纤溶亢进，即便D-二聚体，FDP可能升高,哪个指标检测纤溶的程度？DIC高凝期：如果仅仅是高凝，是什么表现？如果是高凝+纤溶,TEG在不同类型的DIC下的不同的表现,1.目前不存在显著的纤溶亢进，2. 需补充相应的凝血成份，并适当给予小剂量肝素,1. 存在显著的纤溶亢进，可谨慎抗纤溶，但需要密切监测病情变化；给予适当的小剂量肝素2. 可能需补充相应的凝血成份,DIC的低凝期（凝血成份的消耗）如果是单纯表现为低凝如果是低凝同时伴有显著的纤溶亢进,TEG在不同类型的DIC下的不同的表现,THANKS,谢谢！,谢谢！,
