门冬胰岛素课件.ppt

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1、门冬胰岛素 - “广谱”速效胰岛素类似物,胰岛素发展的里程碑,1921 动物胰岛素1978 人胰岛素1996 胰岛素类似物,抗原性,更符合生理的胰岛素分泌模式,内容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用在妊娠糖尿病患者中的应用在儿童和青少年中的应用在老年糖尿病患者中的应用,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu

2、,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Thr,Lys,Pro,人胰岛素的氨基酸位点,B30,Karsholm 5:1-8.,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Il

3、e,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,胰岛素类似物的化学结构,Pro,Lys,Gly,Asp,门冬胰岛素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子间的聚合力降低赖脯胰岛素Pro和Lys相互换位而成地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp,Karsholm 5:1-8.,胰岛素的作用,胰岛素,胰岛素类似物,?,超过生理的胰岛素浓度,IGF-1受体亲和力和促有丝分裂效应,Zib Iana et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006;8:611-20.,

4、Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Thr,Lys,Pro,胰岛素类似物的氨基酸位点,B30,Karsholm 5:1-8.,A8与A10位点参与胰岛素的免疫原性,Ile,Thr,胰岛素抗体的产生及作用,在应用胰岛素

5、的患者中可见胰岛素抗体的产生胰岛素抗体能够增强或减弱胰岛素的药效学作用，可导致不可预期的低血糖或高血糖,Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,在与胰岛素抗体交叉反应方面 门冬胰岛素与人胰岛素相似,Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8Lindholm A. et al. Diabetes Care 2002;25:876-882,抗体结合率 (%),门冬胰岛素可溶性人胰岛素(0.15 U/kg),30,25,15,0,0,3,6,9,12,*NS,时间（月）,800名T1DM患者一年,BMI、肾功能、肝功

6、能对门冬胰岛素的药代动力学没有影响,Gregory Holmes et al. Br J Clin Pharmacol 2005;60(5):469-476,小 结,分子结构的改变并未影响门冬胰岛素的生物特性,促有丝分裂效价,免疫原性 ,肝、肾功能损害及体重变化没有影响门冬胰岛素的药代动力学特点,人胰岛素,门冬胰岛素,内 容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用在妊娠糖尿病患者中的应用在儿童和青少年中的应用在老年糖尿病患者中的应用,门冬胰岛素适用于广泛的人群,成人1型、2型糖尿病（国内外）,妊娠糖尿病(欧洲、美国),儿童和青少年,老年患者 *(欧洲)

7、,中国、欧洲、美国：2岁以上,1999年,2005年,2006年,2007年,老年糖尿病患者：65岁以上,内容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用在妊娠糖尿病患者中的应用在儿童和青少年中的应用在老年糖尿病患者中的应用,门冬胰岛素(餐时) + 地特胰岛素（基础），可有效降低HbA1c水平,HbA1c变化 (%),-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0,初始应用胰岛素治疗*,入组前使用基础胰岛素治疗*,2型糖尿病患者n=537t=26 周,初始应用胰岛素治疗即入组前应用1种或2种口服药治疗而未应用胰岛素治疗； 入组前使用基础胰岛素治疗即应用1种或2

8、种口服药治疗且一天一次NPH或甘精胰岛素,Liebl.A et al. Diabetologia 2006;49(Suppl.1):610,门冬胰岛素（餐时）+ 地特胰岛素（基础），可降低低血糖风险,低血糖次数患者年,4.0,48.2,37.1,0,20,40,60,所有低血糖事件,夜间低血糖事件,门冬胰岛素+地特胰岛素,*,可溶性人胰岛素+NPH,风险降低21%,风险降低55%,* *,Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622-629,9.2,*p=0.036*p0.001,1型糖尿病患者n=595t=12周,在胰岛素泵中应用门冬胰岛素治疗，更好地控

9、制血糖水平,李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476,0,1,2,3,4,5,6,7,5.3,4.6,8.1,空腹,餐后,血浆葡萄糖浓度（mmol/L）#,# 以中位数表示,门冬胰岛素,人胰岛素,* P0.05,7.3,*,*,起始门冬胰岛素（人胰岛素）剂量： 0.5 U/kg 体重基础输注量和餐前追加里各半血糖控制目标：FBG6.1 mmol/L PBG 8 mmol/L,初诊2型糖尿病患者n=59t=2周,与人胰岛素相比，门冬胰岛素可使血糖更快达标,李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476,0,1,2,3,4,5,6,7,2.0,

10、1.0,6.0,空腹,餐后,达到理想血糖控制所需的时间（天）*,*以中位数表示,门冬胰岛素,人胰岛素,P=0.002,P0.001,2.0,初诊2型糖尿病患者n=59t=2周,血糖达标时 -门冬胰岛素需要量更少,31,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,门冬胰岛素,人胰岛素,P=0.013,24,0.7,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,门冬胰岛素,人胰岛素,P=0.031,0.6,李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476,门冬胰岛素,人胰岛素,每日平均餐前（时）胰岛素总剂量 (U/d),平均胰岛素基础率 (U/h),初诊2型糖尿

11、病患者n=59t=2周,门冬胰岛素、赖脯胰岛素和人胰岛素相比 更少的低血糖事件,Bode et al. Diabetes Care 2002; 25: 43944,*所有夜间低血糖事件（血糖 50 mg/dl）,P = 0.034,P = 0.044,P = 0.004,P = 0.19,0,2,4,6,8,10,12,14,所有低血糖,所有夜间低血糖*,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,30天中每个患者的平均低血糖事件,应用胰岛素泵治疗,1型糖尿病患者n=146例t=16周,在胰岛素泵中应用，门冬胰岛素结晶更少,*p 0.05,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,

12、1.6,泵池,导管,平均结晶程度评分,门冬胰岛素 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,Bode et al. Diabetes Care 2001;24:6972,1型糖尿病n=29t=7周,门冬胰岛素与赖脯胰岛素相比，与导管相关的不良反应更少,n=20,烧灼痛,炎症,皮肤发红,硬结,导管堵塞,严重程度1: 轻度2: 轻到中度3: 中度4: 重度,1,1,1,1,1,1,1,1,2,3,2,4,4,1,3,2,2,4,3,4,2,3,2,4,2,3,3,4,赖脯胰岛素,门冬胰岛素,P0.005,P0.004,P0.001,P=0.188,P=0.375,患者数,Adapted fro

13、m Siegmund et al. Diabetes 2005; 54(Suppl 1): A105,小 结,在成人糖尿病患者中应用门冬胰岛素 (MDI或胰岛素泵) 强化治疗,更好的控制血糖水平,低血糖发生率更低,结晶方面、与导管相关的副反应更少,内 容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用在妊娠糖尿病患者中的应用在儿童和青少年中的应用在老年糖尿病患者中的应用,National Diabetes Data Group (NDDG ）国家糖尿病协作组,GDM 诊断标准,国内诊断标准（2007年）,符合下列标准之一，即可诊断GDM: 2次或2次以上 FB

14、G 5. 8 mmol/LOGTT四项值中2 项达到或超过标准*；50g GCT 1h 血糖 11. 1 mmol/L, 以及FPG 5.8mmol/L 妊娠期糖耐量受损（GIGT）：OGTT各项中任何一项达到或超过标准。* OGTT的诊断标准参照美国ADA四项血糖值标准,妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南 中华医学会妇产科分会产科组 中华医学会围产科分会妊娠合并糖尿病协作组,妊娠期糖尿病或妊娠的糖尿病妇女血糖控制要求（ADA）,空腹或餐前血糖 5.3 mmol/L餐后1小时血糖 7.8 mmol/L餐后2小时血糖 6.7 mmol/L,摘自ADA2007年版治疗推荐指南,HbA1C尽可能控

15、制在6.0%以下,不同人种妊娠糖尿病的患病率,劳子僖. 中华围产医学杂志 2005；8:321-3,糖尿病对妊娠的影响,糖尿病妊娠围产期胎婴儿死亡率,2005 The Royal Australian and New Zealand College of Obstericians and Gynaecologist;45:479-483,怀孕期间接受治疗 怀孕期间没有接受治疗,糖尿病妊娠造成胎儿严重先天畸形发生率增加,2005 The Royal Australian and New Zealand College of Obstericians and Gynaecologist;45:47

16、9-483,研究目的及设计,分娩,受孕,F-U,筛选与知情同意,(n = 165),6 周,V1,V2,V3,V4,V5,V6,VP1,VP2,VP3,VP4 T F-U,随访,gw 10,12,gw: 妊娠周数; VP1-VP4: 妊娠随访; T: 分娩/结束; F-U: 分娩后随访,24,36,(n = 157),随机化,妊娠,n=413,血糖控制目标：餐前：4.1-6.1mmol/L，餐后1小时：8.6mmol/L, 餐后2小时：7.5mmol/L,HbA1c 6.5%,Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.,n=32

17、2,研究目的：比较门冬胰岛素与人胰岛素治疗1型糖尿病妊娠患者 的安全性和有效性,门冬胰岛素/NPH,可溶性人胰岛素/NPH,与人胰岛素相比，门冬胰岛素更好的控制餐后血糖,Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.,VP1*,VP2,VP3,VP4,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,Visit,平均餐后血糖增幅水平 (mmol/L),* p 0.01,* p 0.05,* 仅限筛查后妊娠的妇女,门冬胰岛素 可溶性人胰岛素,Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4)

18、: 771-776.,门冬胰岛素与人胰岛素对总体血糖控制相似,门冬胰岛素引起重度低血糖事件更少,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,全天,夜间,白天,发生率 (事件/年),=0.09652%危险性降低,=0.66015%危险性降低,=0.36228% 危险性降低,门冬胰岛素,人胰岛素,Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.,门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比，妊娠结果相似,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,成功分娩,夭折,妊娠结果 (%),门冬胰岛素,可溶性人胰岛素,87.3,74.9,8.9,1

19、2.1,4.3,6.6,先天畸形,Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.,研究结论,与人胰岛素相比，在1型糖尿病妊娠的患者中应用门冬胰岛素,Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.,2006年,在欧洲及美国,门冬胰岛素被批准用于妊娠糖尿病的患者,诺和锐可以在妊娠期间应用,摘自美国门冬胰岛素说明书,内容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用在妊娠糖尿病患者中的应用在儿童和青少年中的应用在老年糖尿病患者中的应用,中国儿

20、童糖尿病发病率逐年增高,儿童糖尿病的特点,活动不规律进食不规律,更灵活的胰岛素注射方式,“One day, friends came to our house and my mother bought us pizza. Before I eat pizza, I need to get an injection of insulin. All my friends waited for me until I could start to eat with them. I hope that one day, I can eat everything I want to; when I wan

21、t to!”,儿童和青少年1型糖尿病血糖控制目标,摘自ADA2007年版治疗推荐指南,在2-6岁1型糖尿病患儿中，基础餐时治疗应用门冬胰岛素（餐后）与人胰岛素（餐前）的临床疗效及安全性比较研究,Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct; 8(5):278-85.,研究目的及设计,2,6,12,14,18,24,2,3,4,5,6,7,8,1,时间（周）,随访,阶段 1,阶段 2,筛选,随机,交叉,研究结束,门冬胰岛素+NPH,可溶性人胰岛素+NPH,0,1415,Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes

22、. 2007 Oct;8(5):278-85.,1型糖尿病患者年龄：2.4-6.9岁n=26,门冬胰岛素：多数患者餐后注射；人胰岛素：餐前30分钟注射,目的：比较了小儿T1DM患者餐后注射门冬胰岛素和餐前注射可溶性 人胰岛素的有效性和安全性,门冬胰岛素+NPH,可溶性人胰岛素+NPH,餐后注射门冬胰岛与餐前注射人胰岛素血糖谱相似,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,早餐,早餐+90,午餐,午餐+90,晚餐,晚餐+90,睡前,Blood glucose (mmol/l),门冬胰岛素+NPH,可溶性人胰岛素+NPH,1415,Thomas Danne et al. Pediatr

23、ic Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.,血糖水平 (mmol/L),餐后注射门冬胰岛素与餐前注射人胰岛素低血糖发生率相似,0,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,门冬胰岛素,人胰岛素,低血糖发生率 (事件/周),Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.,2.75,2.74,NS,治疗满意度 （ DTSQ）,*,p 0.05,*,0,1,2,3,4,5,6,7,继续应用该种治疗方案的满意度,推荐其他患者应用该胰岛素治疗方案,患者学习社交活动的效应,总体健康度,不可预

24、测的低血糖频率,不可预测的高血糖频率,对胰岛素治疗的满意度,平均 DTSQ 评分,门冬胰岛素+NPH,可溶性人和胰岛素+NPH,1415,Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.,研究结论,在儿童糖尿病患者中，门冬胰岛素餐后注射是一种有效、安全的治疗方案,结论,父母对门冬胰岛素的治疗方案更满意,Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.,欧洲和美国批准门冬胰岛素儿童适应症,儿童使用本品治疗，可以获得与可溶性人胰岛素同样的长期血糖控制。

25、在低龄儿童（26名年龄为2-6岁的患者）中进行的餐前可溶性人胰岛素与餐后门冬胰岛素的对比临床试验，以及在儿童（6-12岁）和青少年（13-17岁）中进行的单次给药PK（药代动力学）/PD（药效学）研究，结果显示门冬胰岛素在儿童中的药效学特性与成人相似。,摘自欧洲、美国门冬胰岛素 产品说明书,内容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素（诺和锐）适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用在妊娠糖尿病患者中的应用在儿童和青少年中的应用在老年糖尿病患者中的应用,老年糖尿病的特点,进餐不固定，低血糖发生风险高因老年人对低血糖耐受差，后果严重，对老年糖尿病患者无论是用口服降糖药，或是用胰岛素均应重视避免

26、低血糖。血糖控制标准应该个体化, 略宽于一般人,摘自ADA2007年版治疗推荐指南,老年糖尿病患者血糖控制的目标,空腹血糖 7.8mmol/L餐后2小时血糖 11.1mmol/L,2型糖尿病实用目标和治疗，2002，IDF,在老年与中年2型糖尿病患者中，比较门冬胰岛素和人胰岛素的药效学,目的：在老年和中年2型糖尿病患者中比较门冬胰岛素和人胰岛素的药效学方法：双盲交叉试验19名老年（705岁）2型糖尿病患者和16名中年（546岁）2型糖尿病患者分别给予诺和锐或人胰岛素0.3U/Kg后行葡萄糖钳夹试验，钳夹的血糖水平为低于空腹血糖的10%，钳夹10小时,Krones R et al. Diabet

27、ologia. 2004;47(Suppl.1):A266,与人胰岛素相比，门冬胰岛素 更快达峰，更快恢复到基础水平,0,1,2,3,4,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),时间 (小时),Krones R et al. Diabetologia. 2004;47(Suppl.1):A266,0-3小时,5-10小时,AUCGIR（mgmin-1Kg-1）,*,*,* P0.001,0,100,200,300,400,500,600,700,800,门冬胰岛素人胰岛素,研究结论,在老年糖尿病患者中，门冬胰岛素餐后注射是一种可行的、有效的治疗方案降

28、糖作用出现的更快持续的时间更短,欧盟批准门冬胰岛素在老年糖尿病患者中应用,Adapt from European Medicines Agency.,在一项随机、双盲、交叉的、对老年（19位年龄在65-83岁，平均年龄70岁）2型糖尿病患者进行的临床研究，比较门冬胰岛素与可溶性人胰岛素在药代及药效学方面的特点。结果显示门冬胰岛素在老年患者中的药效学特性（GIR, AUCGIR,0-120min）与健康人及青少年糖尿病患者相似。,总 结,门冬胰岛素在更好控制代谢的同时并不增加促有丝分裂及胰岛素抗体的形成在MDI或胰岛素泵中使用，门冬胰岛素与人胰岛素相比更好的改善血糖水平低血糖发生率低注射方便灵活门冬胰岛素在不同人群中的研究均显示其有效性和安全性，并且使用方便,Thank you.,