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1、阿片联合辅助药物治疗难治性癌痛,关云长刮骨疗伤,麻醉学科起源于疼痛治疗,1.疼痛的定义及发生机制2.难治性疼痛的药物治疗3.盐酸羟考酮与神经病理性疼痛,2022/12/19,1.1 疼痛的定义,世界卫生组织（WHO，1979年）和国际疼痛研究协会（international association for the study of pain, IASP，1986年)的定义 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。 疼痛是一种主观感受。,病人说痛，就是痛。病人说有多痛，就有多痛。 Margo McCaffery，1968,疼痛第五大生命指征,疼痛被列入五大生命指征1： 呼吸、血
2、压、脉搏、体温、疼痛“消除疼痛是患者的基本人权” 2“慢性疼痛是一类疾病” 3,1995年美国疼痛学会提出2000欧洲疼痛大会和2001年亚太地区疼痛论坛上提出2002年第10届IASP大会专家共识,历年世界疼痛日(每年十月第三个周一)主题,2004年：免除疼痛是患者的基本权利 2005年：疼痛无忧,幸福相伴2006年：关注老年疼痛 2007年：关注女性疼痛2008年：抗击癌症痛 2009年：不痛-才能生活得更好！2010年：关注急性痛 2011年：关注老年疼痛2012年：关注内脏痛 2013年：口面痛2014年：神经病理性疼痛,疼痛对机体的影响,精神情绪反应急性：兴奋、焦虑慢性：抑郁、淡漠、
3、反应迟钝神经内分泌及代谢（应激反应）激素释放：儿茶酚胺、ACTH、皮质醇、醛固酮、ADH负氮平衡：分解类激素，合成类激素水钠潴留糖原分解加强：血糖、酮体、乳酸心血管系统交感NS兴奋：血压，心率 ，心律失常，增加心肌耗氧深部剧痛可兴奋副交感神经活动受限，血液粘滞呼吸系统肌张力 ，膈肌功能，肺顺应性呼吸浅快，通气/血流比，低氧血症不敢用力呼吸咳嗽，肺不张、肺炎,消化系统恶心、呕吐消化功能障碍泌尿系统膀胱尿道排尿无力反射性肾血管收缩，垂体ADH，尿量尿路感染骨骼肌肉系统诱发肌肉痉挛交感神经活性，末梢伤害感受器敏感性痛觉过敏或异常疼痛免疫系统免疫力下降肿瘤扩散凝血系统（高凝状态）血小板粘附功能增强纤溶
4、功能减弱,1.2 疼痛发生机制,1.2.1 神经系统1.2.2 疼痛发生机制1.2.3 镇痛作用机制,1.2.1神经系统,神经元,根据神经元的功能和传导方向将神经元分为：感觉神经元运动神经元联络神经元神经纤维：神经元较长的突起被髓鞘和神经膜所包裹，称为神经纤维突触：是神经元与神经元之间或神经元与效应器之间及感受器细胞与神经细胞之间特化的接触区域。大部分突触依靠化学物质-神经递质进行冲动的传递。,神经系统的常用术语,灰质：在中枢部，神经元胞体及其树突的集聚部位称灰质，因富含血管在新鲜标本中色泽灰暗皮质：灰质在大、小脑表面成层配布神经核：在中枢部皮质以外，形态和功能相似的神经元胞体积聚成团或柱白质
5、：神经纤维在中枢部集聚的部位，因髓鞘含类脂质、色泽白亮而得名髓质：位于大脑和小脑的白质因被皮质包绕而位于深部纤维束：在白质中，凡起止、行程和功能基本相同的神经纤维集合在一起成为纤维束神经节：在周围部，神经元胞体集聚处称神经节。分为感觉神经节和内脏运动神经节神经：神经纤维在周围部集聚在一起成为神经。包绕在每条神经外面的结缔组织称神经外膜，结缔组织伸入束内将神经分为若干小束，并包围之，称神经束模，包在每根神经纤维外面的结缔组织称为神经内膜,1.2.2 疼痛发生机制,转导（痛觉传感）传递（痛觉上行传递）感知（皮层和边缘系统的痛觉整合）调制（下行痛觉调控）,疼痛感受器为游离的神经末梢。A- 神经纤维有
6、髓，传导速度快(35M/sec)定位明确C纤维无髓，传导速度慢(0.5M/sec)，定位模糊。,sP,sP,花生四烯酸,5-羟色胺,缓激肽,NE,组胺,NE,NE,NE,PGE2,PGE2,炎症反应,交感神经传出纤维,初级伤害性感觉纤维,伤害性感受器的激活,感觉纤维,感觉纤维,Copyright R. Sinatra MD 2002,血管,PGE2,外周敏化,15,缓激肽,前列腺素,P物质,组胺,背根神经节,伤害性信号,脊髓,P物质,血管,促进肿胀,肥大细胞,伤害性信号,外周痛觉化学介质,16,组织致敏,致敏介质受损组织释放的PG炎症浸润细胞释放的白介素-1缓激肽神经生长因子 (NGF)伤害性
7、感受器敏感化刺激阈值降低为保护受损部位而做出适应性反应,Transmission at DH,至背索核团,、类机械刺激性感受器,A、C类伤害性感受器、温觉感受器、机械性刺激感受器、内脏传入神经,至前角,背角灰质（背角）的初级传入神经靶点,镇痛的内在机制（疼痛调节）,内源性阿片肽下行镇痛系统疼痛闸门控制学说,(1965, 1983),至背侧柱,至脊髓丘脑束,投射神经元,中间神经元,C纤维（伤害性信号）,脊髓,背角,A或A轴突（非机械性伤害受体）,Melzak & Wall的疼痛闸门学说,20,阿片类物质增强机体疼痛防御能力 阿片类物质使机体重获平衡,Pain Memory - Origin, A
8、voidance, and Removal. Deutsches rzteblatt 42, 2725-2730, 2001,疼痛刺激,抑制性中间神经元,阿片类物质,去极化,Mg2+阻断,阿片受体,阿片类物质,应用阿片类物质治疗疼痛,21,早期给予足量阿片类物质治疗可达到镇痛和预防的双重功效强化疼痛防御机制目标:抑制敏化,Sandkhler, J.: Pain Memory - Origin, Avoidance, and Removal. Deutsches rzteblatt 42, 2725-2730, 2001,应用阿片类物质治疗疼痛,22,阿片类物质减少传递至脊髓的伤害性冲动 阿片类
9、物质抑制神经细胞的过度敏化 阿片类物质用于治疗疼痛 阿片类物质阻碍疼痛记忆的形成,阿片类药物治疗：预防和治疗,Sandkhler, J.: Pain Memory - Origin, Avoidance, and Removal. Deutsches rzteblatt 42, 2725-2730, 2001,1.2.3 镇痛作用机制,NSAID作用机制：抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转为前列腺素，从而减少这些炎症介质引起的疼痛刺激向中枢传递阿片类药物作用机制：作用于外周神经的阿片受体与位于脊髓背角感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻止疼痛传入脑内作用于大脑和脑干的
10、疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用曲马多作用机制：弱的阿片受体作用抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取,难治性癌痛的特征,神经源性疼痛爆发痛难以耐受的副作用代谢产物导致的异常性疼痛严重的内脏痛：肠梗阻中枢痛,需要改变癌痛治疗理念,癌痛需要分段管理和治疗：易于控制疼痛-肿瘤科医生承担；难治性癌痛-疼痛专科医生协同有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相结合：多种类镇痛药物联合镇痛药物与疼痛介入治疗技术联合抗肿瘤治疗与镇痛联合镇痛治疗与心理治疗联合,神经病理性疼痛(NP),疼痛源于外周或中枢神经系统的损害,神经病理性痛( neuropathic pain),是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾病或功能障
11、碍而引起的疼痛综合征它是一个包含多种类型疼痛的临床群体,其发病机制相当复杂,临床表现具有一定特色,可累及神经系统的许多部位如周围神经损伤(糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经病变、创伤导致的周围神经损伤、遗传代谢性疾病等)中枢神经损伤(中风、脊髓损伤、多发性硬化等)都可导致不同类型的神经病理性痛。,神经病理性疼痛的发病率,PHN(带状疱疹后神经痛)：新发病率25(60岁以上) DPN(糖尿病周围神经病变)：发生率20%，50%以上疼痛难忍,普通人群：1.5%2.5 %,神经根病： 4%5%（普通人群） 根治术后： 20%80%（手术患者） 开胸术后： 40%80%（手术患者） 中风后： 11%
12、（中风患者）,神经病理性疼痛的原因,伤害感受器的敏化：伤害感受器被其上的介质和受体激活，如缓激肽、P物质、NMDA、前列腺素、质子、ATP等脊髓和中枢敏化：脊髓内出现受体表型改变，兴奋性氨基酸受体表达增加，阿片受体下调，强啡肽和胆囊收缩八肽增加，钠通道，钙通道表达改变,中枢性： 中风后疼痛 脊髓损伤后疼 多发性硬化,神经病理性疼痛的分类,外周性：弥散性糖尿病性神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛局灶性： 神经根性疼痛带状疱疹神经痛外伤后神经痛残肢痛、幻肢痛复杂区域疼痛综合征(II型),+ 自发性疼痛+ 异常疼痛/痛觉超敏+ 其他感觉（冷、热感觉异常）+ Tinel征- 感觉缺失+/- 自主神经紊乱-
13、 运动障碍- 萎缩/营养不良+ 震颤、肌张力障碍+/- 腱反射改变,神经病理性疼痛主要临床表现,神经病理性痛的临床特点,(1)进行性的自发性疼痛( spontaneous pain)或诱发性疼痛( evoked pain) ,通常表现为烧灼样、电击样和刀刺样疼痛;( 2)痛性感觉异常(或痛觉超敏,allodynia) ,在病理状态下,一些原本对正常神经组织为非伤害性的刺激,如轻触、温热、凉等刺激可引起病变区强烈的疼痛,称为痛性感觉异常;(3)痛觉过敏( hyperalgesia) ,较弱的伤害性刺激即可引起长时程的强烈疼痛;,神经病理性痛的临床特点,( 4)感觉缺失、感觉迟钝、感觉异常; (5
14、)牵涉性疼痛; (6)伴随异常的交感兴奋Attal N, Bouhassira D. Neuropathic pain: experi2 mental advances and clinical app lications. Rev Neurol ( Paris) , 2004, 160: 199203.,34,神经病理性疼痛: 当前的治疗方法,抗抑郁药三环类抗抑郁药SSRI（选择性5羟色胺再摄取抑制剂）SNRI（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）抗癫痫药加巴喷丁普瑞巴林丙戊酸托吡酯卡马西平奥卡西平苯妥英 拉莫三嗪,阿片类药物吗啡芬太尼羟考酮氢吗啡酮曲马多NMDA 受体拮抗剂美金刚金刚烷胺交感神经抑制
15、剂可乐定胍乙啶局部用药利多卡因辣椒素,抗抑郁药物镇痛的机制,直接镇痛作用通过NE、5HT能神经生理系统实现合并精神障碍的改善：抑郁可以加重痛感受减轻疼痛相关的症状：如食欲、睡眠加强吗啡的镇痛作用,抗抑郁药物的分类,三环类抗抑郁药物（TCAs）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）5羟色胺再摄取增强剂,三环类抗抑郁药物镇痛作用机制,1960年首先报道起效时间比治疗抑郁快 （37对1421天）在无抑郁表现的疼痛患者观察到镇痛作用作用在中枢的5羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素递质,三环类抗抑郁药物镇痛作用机制,M1受体阻断作用胆碱能相关的副作用受体阻断作用心血管副作用、奎
16、尼丁样不良反应（房室传导阻滞）H1受体阻断过敏反应抑制5羟色胺再摄取辅助镇痛抑制NE再摄取辅助镇痛增加多巴胺浓度,抗抑郁药物镇痛的原则,单一用药小剂量开始使用个体化原则采用作用机制复杂的药物副作用小,多种作用机制的抗抑郁剂优于单一作用机制,副作用少 起效快 治疗谱广 单一作用机制如SSRIs：多种作用机制如TCAs：理想抗抑郁药,抗惊厥药物,治疗神经痛大多需联合用药不同神经痛需要滴定不同抗惊厥药物作用靶点不同，需及时更换仅能缓解疼痛，不能根治，需长期用药关注副作用,42,常用药物,卡马西平-多用于三叉神经痛加巴喷丁-多种神经痛有效普瑞巴林-副作用较少、作用更好的抗惊厥药物，但价格昂贵氯硝西泮-
17、主要用于偏头痛、颅神经痛、及面神经痛,43,加巴喷丁和普瑞巴林,两者均与电压门控Ca通道上的2亚基结合，减少Ca2+内流至突出前神经终板，从而减少谷氨酸、P物质、NE从突出前末梢释放，使突触后受体不被激活，从而减少神经的过度兴奋性。两药疗效未发现有根本区别。均为与血浆蛋白很少结合，口服生物利用度高的药物。,44,加巴喷丁和普瑞巴林使用方法,加巴喷丁 D1:300mg；D2:300mg，Bid；D3:300mg，Tid。如一周无效，第二周增加300mg，最大量3600mg。普瑞巴林 D1：75mg，Bid；一周内可增至150mg，Bid；最大量300mg，Bid。已证明两者对外周神经病理性疼痛有
18、令人信服的治疗效果，也推荐用于中枢神经病理性疼痛。,45,骨转移疼痛特点,侵入的肿瘤对骨骼内组织的影响受到局部环境的干扰同一个体的同一肿瘤因转移的部位不同可能会有不同程度的疼痛表达临床观察，肿瘤的大小、位置和类型未必能推测出可能的症状骨转移疼痛表现与症状有时是不一致的,肿瘤引起感觉神经的牵张和破坏,快速生长的肿瘤不断的侵袭和破坏神经机械损伤、挤压、缺血及蛋白水解引起神经痛骨转移常常伴有炎性反应治疗神经痛、炎性痛的方法对骨痛同样有效,骨转移疼痛的治疗,镇痛药物、辅助药物、磷酸盐类药物放疗、同位素手术：置换手术、内固定经皮锥体成形术微创介入治疗：射频、粒子置入、化学毁损术等,骨转移疼痛的治疗重点,
19、减少骨破坏，尽量消除骨骼上的病灶，并且使骨结构修复到正常防止骨结构破坏导致的进一步损伤，如骨折、截瘫等控制疼痛，防止骨相关事件、及提高患者的生存质量 其中改善骨结构的正常功能是治疗的重点,非甾体抗炎药(NSAIDS),NSAID是指一类不含皮质激素而具有抗炎、镇痛和解热作用的药物。 NSAIDS有3个特点： 镇痛抗炎解热免疫调节,镇痛机制,1、抑制前列腺素的生成 前列腺素的特点包括： 本身就是致痛物质； 具有使痛觉增强作用； 能增强痛觉感受器对缓激肽等物质的敏感性；2、中枢作用机制：中枢前列腺素的合成； 类阿片活性机制； 5HT机理；兴奋氨基酸受体机理,特异性环氧化酶（COX)抑制剂,COX有
20、2种异构酶 COX-1催化产生的前列腺素，则在很多器官组织中起到重要的内环境平衡作用 ，胃肠粘膜的细胞保护作用，如肾功能调节作用 COX-2为诱导酶，存在于COX-2分布在软骨、滑膜、巨噬细胞、肺等组织的细胞膜上，炎症和疼痛时合成PGs。,可以用COX2/COX1比值表示药物的特点，该比值越小说明药物对COX2的抑制作用越强和对COX1的抑制作用越弱，提高药物的疗效和安全性均较好 。,NSAIIDs的不良反应,不良反应发生与年龄、有无胃肠出血史、溃疡病史、伍用甾体抗炎药、抗凝药有关不良反应是影响病人服用的重要因素 将不良反应降到病人能长期耐受的程度，是确保疼痛治疗的重要前提条件,长期大量使用水
21、杨酸类药物导致肝脏中毒性改变，可致溃疡、消化不良、恶心、呕吐、厌食、腹胀、胃出血、抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚，临床可致出血，可使肾血管收缩，血流量下降，肾滤过率下降。,内脏痛的特点,真实的内脏痛具有模糊、弥散和难以精确描述的特点疼痛大都位于身体的中线部位，下胸部或上腹部水平内脏痛往往伴有自主神经反应还会有强烈的情绪反应,包括焦虑、恐惧甚至是濒死感持续内脏痛伴有抑郁、自杀倾向,内脏痛的特点-续,有些内脏痛无明显的疼痛感受难以描述的不适和情绪障碍是内脏痛特点之一随着病情的进展会出现牵涉痛牵涉痛会有痛觉过敏，肌肉痉挛、疼痛感受区域泛化许多内脏痛引起相应的躯体表面牵涉痛,辅助药物使用的临床问题,
22、辅助用药的次序目前没有明确的指导辅助用药的使用时间也是用药过程中的一个难点非甾体抗炎药物的时间副作用监测是临床忽略的问题明确机制的重点,应逐步调整阿片类药物的剂量以最大程度减轻副作用，获取最佳的治有效性果在随机治疗方案中，通常选用固定剂量疗法。阿片类药物对神经病理性疼痛有效通过适当的特殊处理能够有效控制阿片类药物的大部分副作用（例如：使用一些兴奋剂进行肠道症状的预防性治疗） 了解成瘾、耐受、生理依赖以及假性成瘾的区别,阿片类药物用于神经病理性疼痛的治疗原则,奥施康定与神经病理性疼痛,阿片类药物与神经病理性疼痛,阿片类药物治疗神经病理性疼痛的有效性？阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性？,自发性
23、神经病理性痛,阿片类药物和TCA治疗PHN的比较,* P0.001 安慰剂与药物比较,*,*,Raja et al., Neurology 2002,阿片类药物和安慰剂治疗神经痛RCT的荟萃分析,1. Eisenberg E, McNicol ED, Carr D. JAMA 2005; 293: 304352,50,-50,0,No.,No.,诱发性神经病理性痛,奥施康定治疗DPN2,研究： Watson et al., Pain 2003患者： 45例患者; 中至重度疼痛试验药物: 奥施康定 2080mg vs 活性安慰剂设计： RCT; 交叉设计; 4周评价指标：自发性疼痛 VAS 和分
24、类、疼痛缓解、 “皮肤痛”、睡眠、行为障碍 SF-36,强度（100mm VAS）,Ref: Watson CP et al.,Pain 2003；105：71-78,奥施康定明显减低糖尿病性周围神经痛,结果显示：与安慰剂相比，奥施康定可显著降低糖尿病所引起的各种末梢神经痛，包括：持续疼痛、短时疼痛及皮肤疼痛。（P0.0001）,P0.0001,*,奥施康定治疗带状疱疹后神经痛（PHN）,研究： Watson et al., Neurology 1998患者： 50例患者试验药物：奥施康定2060mg vs 安慰剂 (剂量上调至最大效应或者不可耐受的不良反应的出现)设计： RCT; 交叉设计;
25、 4周评价指标：自发性疼痛强度和缓解、异常疼痛、行动障碍、心境障碍 、抑郁,奥施康定缓解PHN各类型疼痛作用更全面,Neurology. 1998;50(6):1837-41.,50例中度以上带状疱疹后遗神经痛(PHN)患者，给予奥施康定或安慰剂治疗的随机双盲对照研究结果,奥施康定是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择,Ref: Sindrup SH, Jensen TS. Pain 1999; 83: 389400,NNT (一例50%疼痛缓解),安慰剂对照研究统计获得一例50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT),结果显示：使用奥施康定的NNT是2.5,即每治疗2.5个人，就有一例可获得5
26、0%的疼痛缓解，优于加巴喷丁治疗方案,阿片类药物在神经病理性疼痛治疗中的安全性,阿片类药物的不良事件(NNH),NNH,Eisenberg et al., JAMA 2005,脱落,呕吐,便秘,恶心,困倦,眩晕,内脏痛的基本原理,内脏痛种类繁多，是外周损伤后神经传导导致中枢神经敏化所致。 牵涉痛是内脏痛的独特表现，牵涉痛及疼痛范围的扩展是中枢痛觉加工的结果，是中枢神经系统的一个窗口也是中枢敏化的一个重要临床指标。,内脏痛的特点,牵涉痛是一种重要的现象局部的炎症过程会加重局部的疼痛反应邻近组织的炎症过程会加重局部的疼痛反应内脏的炎症过程会加重患处的疼痛反应,内脏痛的疾病,器官/炎性内脏痛疾病 胰
27、腺炎 胆囊炎 憩室炎 阑尾炎 腹膜炎 克隆氏病 胃食管返流病（GERD）功能性内脏痛疾病 肠易激综合症 非溃疡性吞咽困难 非心源性胸痛肠梗阻,妇科疼痛 子宫内膜异位 痛经 间质性膀胱炎（盆腔疼痛综合症）泌尿系疼痛 肾/输尿管结石神经病理性内脏痛 手术/外伤/生产术后疼痛 大手术低灌注/缺血癌性内脏痛,*无肝脏、肺、肾源性疼痛,内脏痛的体表牵涉区域,肝脏和胆囊,小肠,卵巢,阑尾,输尿管,肺和隔膜,心脏,胃,胰脏,结肠,膀胱,肾脏,肝脏和胆囊,常见的牵涉痛有胰腺癌的背痛、肝肿瘤的肩痛等,内脏痛觉超敏的表现,内脏痛觉超敏内脏内脏汇聚牵涉性的内脏痛觉超敏异常性疼痛内脏躯体汇聚牵涉性的皮肤痛觉超敏异常性
28、疼痛牵涉性的肌肉痛觉超敏异常性疼痛,内脏痛与阿片类药物,曲马多抗抑郁药(TCA/SSRI)5-HT4 激动剂-和-阿片受体激动剂NMDA 拮抗剂加巴噴丁/pregabalin,阿片类受体的类型,m-受体: m1, m2 d-受体: d1, d2 k-受体: k1, k2, k3,不同阿片药物对受体的作用,Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,通过动物(临床前)试验比较奥施康定和吗啡对内脏痛的作用,实验性疼痛研究,药物调节 奥施康定15mg 吗啡30mg,皮肤,内脏,健康受试者,疼痛,评估,诱导,肌肉,夹 压,主要皮肤痛,主要肌肉痛,多模型内脏刺激,超声探针,电极线,温度感受器,电刺激,酸,温度,超声晶体,扩张,粘膜（温度、电）,环形肌,肠肌神经丛（机械、电）,纵 肌,近端压力,压力记录管道,Drewes et al., 2006,麦氏神经丛(电),水循环管道,奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡,对于机械诱发性内脏痛奥施康定（和受体激动剂）的效果优于吗啡（受体激动剂 ）,* 与安慰剂相比# 与吗啡相比,Ref: Staah et al. Pain 2006;123:28-36,食管扩张痛阈值（内脏）,谢谢大家,谢谢大家,
