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1、院内肺炎与抗菌药物的合理应用,首都医科大学附属北京朝阳医院北京市呼吸疾病研究所感染和临床微生物科于晓敏 曹彬,定义,HAP (院内获得性肺炎) “入院后至少48小时发生的肺炎，而且入院时并不处于感染潜伏期。”VAP (呼吸机相关性肺炎) “气管内插管后至少48至72小时发生的肺炎。” HCAP (医疗机构相关性肺炎) “透析、伤口护理、住养老院”,HAP/VAP/HCAP：MDRs感染比例增加；迟发HAP（5天）、有基础病HAP MDRs感染率高、病死率高HAP/VAP/HCAP多由细菌感染引起，多种致病菌多见GNB多见：绿脓杆菌、不动杆菌、肺炎克雷伯菌；或MRSA；厌氧菌少见MDRs分布：地
2、区差异、医院差异、病人差异，因此当地致病菌流行病学值得重视。,流行病学,Infect Clin N Am 2004；18: 939-962， Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416,革兰阴性菌总发病率变化不大，是HAP主要病原菌2003年HAP阴性菌占65.9%不动杆菌增长快革兰阴性菌耐药率明显增加耐三代头孢菌素的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌增加耐泰能和头孢他定的绿脓杆菌增加耐泰能、头孢他定、阿米卡星的不动杆菌增加,HAP病原菌的变迁（NNIS 1996-2003）,Clin Infect Dis 2005；41: 848-854,5,多中心、前瞻性
3、调查研究。 参加单位：13家大型教学医院研究对象：呼吸科病房和RICU所有确诊HAP研究周期：2008年8月至2010年12月,中国九城市13家大型教学医院HAP临床调查,刘又宁，曹彬，等. 中华结核和呼吸杂志 2012，35（10）:739746,6,参加单位,7,（二）病例入选标准,年龄18周岁,且符合美国CDC2004年HAP诊断标准的患者均应入选。诊断HAP需同时满足下表中1、2、3、4条。,8,（三）、病例排除标准,入院时已经存在下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者。原有肺部基础疾病，且新出现的肺部阴影不能排除为基础病进展所致者。AIDS患者或活动性肺结核患者。正接受临床试验、其数据不允
4、许在本研究中使用的患者。,9,HAP发病率,注：部分患者由其他科室或病区转入，未纳入发病率计算,全因病死率为22.3%（135/610），91.0%（555例）患者发生HAP前90天内用过抗菌药物,10,入选病例性别构成比例,11,入选病例年龄构成比例,12,HAP发病时间,13,发病前的机械通气情况,14,主要临床症状和体征(n=599),15,致病原总体分离情况(599例分离到694株菌),16,142株鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性,17,82株铜绿假单胞菌的抗生素敏感性,18,48株肠杆菌科细菌的抗生素敏感性,受试菌株包括为肺炎克雷伯杆菌23株、大肠埃希菌19株、肠杆菌属6株。4株碳青霉烯
5、耐药菌株均为肺炎克雷伯杆菌,19,49株金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性,ORSA,20,20,1999-2012年朝阳医院主要耐药的院内感染菌的耐药性变化,21,2012年支气管肺泡灌洗液中铜绿假单胞菌的敏感性（n=32）,22,2012年支气管肺泡灌洗液中鲍曼不动杆菌的敏感性（n=35）,23,2012年支气管肺泡灌洗液中金黄色葡萄球菌的敏感性（n=21）,MRSA:71.4%,24,2008-2012年碳氢霉烯类耐药肠杆菌科细菌（n=24）,肺炎克雷伯菌 18,阴沟肠肝菌 1,产气肠肝菌 2,大肠埃希菌 3,25,复发性VAP危险因素分析PNEUMA Trial Group,发生VAP后28
6、天，复发率27%复发性VAP的病死率65%（72/110）高龄，女性非发酵菌感染（绿脓，不动）；MRSA呼吸机依赖，持续发热，肺损伤重,Alain Combes, Jean Chastre,et al.Crit Care Med 2007; 35:146154,26,结论,重视HAPVAP的病原学研究可以不依赖纤支镜技术 中国呼吸科RICU多中心调查HAP主要病原学依次为：鲍曼不动、绿脓杆菌、肠杆菌科菌和MRSA中国HAP主要病原菌耐药率高,HAP的临床诊断Johanson criteria(Ann Intern Med 1972;77:701-6),必要条件：胸片新出现的浸润影同时满足下列至
7、少一项临床表现：发热白细胞升高脓性分泌物,CPIS(Clinical pneumonia infection score)评分,CPIS评分012气道分泌物无非脓性分泌物脓性分泌物胸片无浸润有浸润（除外CHF和ARDS)体温（oC）36.5and38.438.5and38.939or36白细胞（mm3）4000and100001100011000 +杆状核50%PaO2/FiO2240orARDS 240,无ARDS气道吸出物 1+或没有生长 1+ 1+，并且同革兰染细菌培养色结果一致,Pugin J, et al. Am Rev Respir Dis, 1991: 143, 1121,临床诊
8、断和CPIS的诊断价值,“金标准”：肺组织病理+肺组织细菌培养阳性25例VAP死亡后立即尸解敏感性特异性胸片92%33%1项临床46-77%42-58%胸片+2项临床69%75%CPIS77%42%,Neus Fabregas, et al. Thorax 1999;54:867-873,Luna CM, et al. Chest 1997;111:676-685.,起始经验性抗生素-VAP预后关系,132 例临床诊断VAP；临床诊断内24小时接受BAL65 BAL(+), 67 BAL(-)全部符合VAP3条临床标准： BAL(+) 比BAL(-)多两组病死率相同：71% and 64%65
9、例 BAL(+)适当抗生素：病死率38%不恰当抗生素：病死率91%（p0.001),经验性抗生素治疗不当与细菌耐药有关,Kollef CID 2000; 31: S 131-138.,主要的MDR革兰阴性杆菌,产ESBLs肠杆菌科细菌大肠埃希菌克雷伯菌菌属其它菌属耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)克雷伯菌属肠杆菌属其它菌属非发酵革兰阴性杆菌 假单胞菌属不动杆菌属寡养单胞菌,11,细菌耐药性问题严重全耐药细菌感染无药可用,肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率的上升趋势,鲍曼不动杆菌全耐药率（泛耐药）的上升趋势,来自CHINET全国细菌耐药监测网数据,12,13,36,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择,碳
10、青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物，用于重症及/或有基础疾病感染患者根据药敏可选用酶抑制剂合剂、头霉素、阿米卡星、环丙沙星等ESBLs 阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南(是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议),37,问题 头孢菌素是否可用于体外试验显示敏感的产ESBL细菌感染？,争论仍在进行中至少，中重度感染不适用轻中度感染如尿路感染是否适用？有认为可以可能内酰胺类酶抑制剂合剂较头孢菌素更为合适,38,XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗,多黏菌素（国内无供应）替加环素（常需合用）（头孢他啶、头孢吡肟）克拉维酸（对KPC有一定的抑制作用）？氨曲南阿米卡星
11、？（产金属酶包括NDM-1部分菌株仍对此2药敏感）,39,选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,40,指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案,41,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌
12、(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,42,PDR鲍曼不动杆菌：亚胺培南
13、与舒巴坦联合,对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用国内FICIs的判
14、断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,43,病死率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,
15、一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,44,Hsueh PR, et al. Unpublished data,鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素,时间 (小时),菌落计数 (Log CFU/mL),MIC：亚胺培南(I), 64 g/mL; 多粘菌素(C), 2.0 g/mL,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,45,Emanuele Durante-Mangoni, et al. Clin Infect Dis. (2013) 57 (3): 349-358,XDR鲍曼不动杆菌：多粘菌素+利福平vs多粘菌素,亚胺培南与粘菌素联合对M
16、DR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,多中心、平行、随机对照临床研究意大利5家ICU、210例XDR鲍曼不动杆菌感染 单药治疗组：colistin, 2 MU every 8 hours intravenously；联合治疗组：colistin, 2 MU every 8 hours rifampicin 600 mg every 12 hours intravenously 结果：90例死亡（43%）30天病死率：两组无差别（p0.95）病原学清除率：联合治疗组高于单药组（p0.034）,46,Carmen Pea et al. Clin Infect Dis. (2013) 57 (2)
17、: 208-216.,绿脓杆菌血症：单药vs联合,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,西班牙：Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI)593例绿脓感染菌血症，回顾性调查结果：30天病死率：30%与联合治疗组比较，充分的单药治疗（经验性单药治疗，单药目标治疗）并没有增加病死率AESD （hazard ratio AHR, 1.17; 95% CI, .701.96; P = .54) ADSD （(AHR, 1.34; 95% CI, .732.47; P = .35),47,产KPC酶的肺
18、炎克雷伯菌血症：联合治疗效果好,P=0.01,* In 3 pts the infecting organism was resistant to administered agent (CLSI 2009)* In 5 pts the infecting organism was resistant to carbapenems(CLSI 2009),Qureshi et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 2108-2113,48,Tumbarello M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950,49,
19、选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,50,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75,研究显示，当内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效当TMIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效,延长TMIC的时间可达到最佳疗效,时间依赖性药物，延长TMIC的时间可达到最佳疗效,51,亚胺培南1g 2h输注平均血
20、浆浓度较高,给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度,平均血浆浓度(mg/L),时间(h),亚胺培南0.5g 0.5h输注,亚胺培南1g 2h输注,亚胺培南0.5g 2h输注,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,52,Joel M. Dulhunty et al. Clin Infect Dis. (2013) 56 (2): 236-244.,持续静脉点滴vs间断给药,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,澳大利亚，香港：多
21、中心随即对照临床研究60例severe sepsis ，1:1 随机分组哌拉西林他唑巴坦；美罗培南，替卡西林棒酸结果：与间断给药相比，持续给药组治疗3-4天 TMIC 82% (对照组只有29%）p0.001临床有效率70% vs 43% （p0.037）存活率 90% vs 80% （p0.47）ICU天数 19.5 vs 17 dats （p0.14）,53,Ellie J. C. Goldstein, et al. Clin Infect Dis. 2013 (56 (2): 272-282.,持续静脉点滴系统回顾分析,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,哌拉西林他唑巴坦；美罗培南持续给药：每次给药时间(3 hours) or 持续给药 (24 hours)间断给药：每次给药时间 （20-60min）14项研究，1229例患者持续给药组病死率低(risk ratio RR, 0.59; 95% confidence interval CI, .41.83).,总 结,院内获得性肺炎发病率和病死率高HAP耐药革兰阴性菌发生率高合适抗生素治疗可以降低病死率,55,谢谢！,
