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1、,降糖药分类与临床运用,第一部分降糖药的分类,磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类a糖酐酶抑制剂胰岛素类,新的治疗观念,降糖机制互补降糖能力增强单药用量减少副 作 用减少失效速度减慢,第二部分各类降糖药与临床 1.,磺脲类胰岛素促泌剂 （sulfonylureas,SUs) 第一代：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲（D860） 已经很少用。 第二代：见下表。目前临床常用。,第二代磺脲类的主要特点及应用 1.,名称 片剂量mg 剂量范围 mg/d 服药次数d 格列本脲 2.55 1.2520 12 格列吡嗪 5 2.530 13 格列齐特 80 40240 12 格列喹酮 30 30180 13 格
2、列美脲 1 18 1,第二代磺脲类的主要特点及应用 2.,名称 达峰时间h 作用时间h 半衰期h 肾排泄率% 格列本脲 1.5 1624 1224 50格列吡嗪 13 1224 24 89格列齐特 34 1224 1012 80格列喹酮 12 1020 1.5 5格列美脲 1.5 1020 2 60,磺脲类胰岛素促泌机制,磺脲类的适应症,新诊断的T2DM、非肥胖者，饮食和运动治疗不能达标者T2DM与其他降糖药合用,磺脲类的不良反应,低血糖反应体重增加皮肤过敏反应，与磺胺有交叉过敏消化系统：腹胀纳差，转氨酶升高，黄疸心血管系统：尚有争议。可能与SUs关闭 心肌/血管平滑肌细胞膜上 KATP，妨碍
3、缺血时的正常反应有关。,不同磺脲类药物对体重的影响,磺脲类的禁忌症,T1DM儿童糖尿病妊妇、哺乳期妇女全胰腺切除术后对SUS过敏或严重不良反应，与磺胺类有交叉过敏大手术围手术期有严重并发症或晚期B细胞功能很差的 T2DM,磺脲类的临床应用 1.,一线用药一般从小剂量开始餐前30分钟服用格列美脲、格列吡嗪和格列齐特的缓释片每天服一次格列本脲（优降糖）作用强，易致低血糖，老年人、肝、肾、心、脑功能不好者慎用，但是价格便宜,磺脲类的临床应用 2.,格列喹酮（糖适平）、格列吡嗪作用温和，适用于老年人格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康）半衰期长，老年人和肾衰竭者发生低血糖时，可能维持的时间比较长，抢救
4、观察时间长SUs之间一般不合用不与格列奈类合用,磺脲类的临床应用 3.,轻度肾功能减退可以用： （肌酐清除率60ml/min） 格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特中度肾功能减退可以用：（肌酐清除率3060ml/min） 格列喹酮（糖适平）重度肾功能减退可以用：（肌酐清除率30ml/min） 都不宜用,第二部分各类降糖药与临床 2.,2 . 格列奈类胰岛素促泌剂 一、瑞格列奈： 0.5 12mg/d 苯丙酸衍生物 二、那格列奈 ：60 360mg/d D-苯丙酸衍生物,格列奈类的作用特点,降糖作用短、快：快速结合，快速作用，作 用消失也快改善早相胰岛素分泌低血糖发生率低、轻、短暂，一般发生在餐前,格列
5、奈类胰岛素促泌机制,格列奈类刺激B细胞分泌胰岛素,Kda（格列奈类）,格列奈类的适应症,T 2 DM餐后血糖高为主的老年人餐后血糖明显高，但是空腹血糖正常的T 2 DM可与其他降糖药联用SUs失效者磺脲类过敏者,格列奈类的不良反应,低血糖，但程度轻，时间短过敏反应体重增加,格列奈类的禁忌症,T1DM儿童糖尿病妊妇、哺乳期妇女全胰腺切除术后对格列奈类过敏或严重不良反应大手术围手术期有严重并发症或晚期B细胞功能很差的 T2DM,格列奈类的临床应用,紧随进餐前或进餐时服消化道影响小，一般很少消化道症状发生低血糖程度轻、时间短，所以观察治疗的时间也短价格比较贵不与SUs合用,第二部分各类降糖药与临床
6、3.,双胍类 二甲双胍：0.5 mg 0.25mg 剂 型: 胃溶片、肠溶片、缓释片,双胍类的作用特点,单用极少发生低血糖，与胰岛素合用要注意对T 2 DM有减肥作用改善脂谱增加纤溶系统活性降低血小板聚集性抑制A壁平滑肌细胞、成纤维细胞生长,双胍类的作用机制,抑制肝葡萄糖输出改善外周组织对胰岛素的敏感性增加对葡萄糖的利用,二甲双胍药理作用机制,二甲双胍,脂肪,肌肉,肝脏,二甲双胍,抑制葡萄糖在肠道的吸收,抑制肝糖异生，降低肝糖输出，有效降低空腹血糖,改善肌肉等周围组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取利用，有效控制餐后血糖,抑制脂肪组织分解，降低游离脂肪酸（FFA）水平，减少对细胞的脂毒性,高
7、糖血症,双胍类的适应症,T 2 DM肥胖者首选T 2 DM伴血脂异常、高血压、高胰岛素血症首选可与其他降糖药联用T 1 DM可与胰岛素合用,双胍类的不良反应,消化道反应：腹泻、呕吐、腹胀、纳差皮肤过敏乳酸中毒，缺氧时易发生体重减轻单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰岛素合用可能引起低血糖,双胍类的禁忌症,T 1 DM不能单独用T 2 DM合并急性代谢紊乱、高热、严重感染、大手术、外伤、孕妇、哺乳期妇女对双胍过敏或者严重不良反应心、肝、肺功能减退和缺氧者，肾衰肌酐清除率60ml/min ，酗酒者慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者,双胍类的临床应用,T 2DM,伴肥胖、高血脂、高血压、胰岛素抵抗者
8、首选单用或者与其他口服降糖药联用T 1DM与胰岛素联用一线用药,第二部分各类降糖药与临床 4.,噻唑烷二酮类 吡格列酮 1530mg/d 罗格列酮 4 8 mg/d,噻唑烷二酮类作用特点,胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗刺激外周组织糖代谢降低血糖改善脂谱提高纤溶活，改善内皮功能，降低CRP，保护心、肾功能脂肪重新分布改善细胞功能,噻唑烷二酮类作用机制,是一种激活过氧化酶体增殖物激活受体（PPAR )调节基因转录因子调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，诱导调节糖、脂代谢相关蛋白的表达。,噻唑烷二酮类适应症,T 2DM伴肥胖，胰岛素抵抗明显者胰岛素抵抗伴高血压代谢综合症,噻唑烷二酮类不良反应,水肿，
9、体重增加单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰岛素联用可能引起低血糖皮肤过敏,噻唑烷二酮类禁忌症,T 1DM儿童哺乳期妇女、孕妇心力衰竭、肝脏疾病慎用或者不用,噻唑烷二酮类临床应用,T 2DM合并明显胰岛素抵抗者，如代谢综合症胰岛素抗体高者单用或与其他降糖药联用心血管和肾脏保护性应用,第二部分各类降糖药与临床 5.,糖苷酶抑制剂（AGI） 阿卡波糖 50300mg/d 伏格列波糖 0.6mg/d,糖苷酶抑制剂作用特点,明显降低餐后高血糖发生低血糖时进食双糖或者淀粉无效，只有补充葡萄糖才有效无全身毒性反应,糖苷酶抑制剂作用机制,抑制小肠粘膜刷状缘糖苷酶，延迟碳水化合物吸收（抑制双糖、多糖吸收）阿
10、卡波糖抑制淀粉酶为主伏格列波糖抑制麦芽糖酶、蔗糖酶为主,糖苷酶抑制剂适应症,餐前血糖不高或者不太高，但餐后血糖明显增高食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥胖,糖苷酶抑制剂不良反应,胃肠反应：腹胀、排气增加、腹泻单用不发生低血糖，但与SUs、胰岛素、格列奈类合用可能发生低血糖皮肤过敏,糖苷酶抑制剂禁忌症,胃肠功能紊乱者孕妇、哺乳期妇女儿童有本药过敏史,糖苷酶抑制剂临床应用,T 2DM一线用药食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥胖可单独使用，可与其他降糖药联用肝、肾功能不全者慎用注意排气增加对个体的影响,第二部分各类降糖药与临床 6.,胰岛素类三大类动物胰岛素（猪）：短效-普通胰岛素RI 第一
11、代 中效-低精蛋白胰岛素NPH 长效-精蛋白鋅胰岛素PZI基因重组人胰岛素：短效（R） -甘舒霖R 第二代 中效（N） -甘舒霖N 预混胰岛素30R、50R胰岛素类似物： 超短效-赖脯胰岛素 -门冬胰岛素 第三代 超长效-甘精胰岛素,速效 猪牛 短 普通来 源 人 效 中 纯 高纯 重组基因 长 胰岛素类似物 预混,B.胰岛素种类,种类 ：,按起效时间分- 速效、短效、中效、长效 按 来 源 分- 动物胰岛素 基因工程人胰岛素 胰岛素类似物,胰岛素类似物的种类,超短效胰岛素Asp（B10）Aspart：Asp（B28）天门冬胰岛素Lispro：Lys（B28）Pro（B29）赖脯胰岛素Glul
12、isine：Lys（B3）Glu（B29）超长效胰岛素Glargine：Gly（A21）Arg（B31）Arg（B32）NN304：LysB29-tetradecanoyl,des（B30）WW99-S32：N(epsilon)-palmitoyl Lys（B29）,可溶性人胰岛素的自我聚合:单体 -双体 -六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,胰岛素以单聚体形式吸收,胰岛素作用机制,胰岛素的化学结构 a.,猪、人 胰岛素结构,胰岛素类似物结构 b.,Lys (B28), Pro (
13、B29) 人胰岛素类似物 （DNA原重组）,赖脯胰岛素优泌乐结构c.,Pro,-Asp,门冬胰岛素诺和锐结构 d.,0,6,18,12,30,24,36,胰岛素活性, 作用特点 1.,0,6,18,12,30,24,小时,36,胰岛素活性,速效 （R）,中效 （N）,长效,0,6,18,12,30,24,36,胰岛素活性,小时,小时,6,18,12,30,24,36,胰岛素活性,预混 （R+N）,小时,种类 ：按起效时间分-速效、短 效、中效、长效 按来源分-动物和基因工 程人胰岛素、胰岛素类似物,0.5,13,38,24,612,1224, 作用特点 2.,超长效胰岛素类似物低血糖发生最少,
14、胰岛素活性,长效类似物,36,30,小时,24,18,12,6,无高峰,胰岛素及其类似物作用时间, 作用特点 3.,唯一可以静脉注射胰岛素短效人工胰岛素泵使用短效、短效类似物人胰岛素比动物胰岛素更少引起免疫反应短效胰岛素类似物更符合进餐生理需求长效胰岛素类似物更少低血糖发生,二. 胰岛素治疗适应症 1 . T 1 DM T 2 DM 的下述情况时必须: (1) 合并高渗昏迷,DKA,乳酸中毒昏迷 (2) 糖肾期:特别是血糖又很高者 (3) DM胃肠病变严重致营养不良 (4) 合并严重感染,手术,创伤,心梗,中 风等,(5)妊娠及辅乳期(6)口服磺脲类继发失败(7)同时合并有需糖激素或前叶激素
15、治的DM者(8)合肝肾功能不全(9)显著消瘦者,二. 胰岛素治疗适应症 2.,胰岛素使用的方法,方 法: 先宣教,让病人及家属理解、接受。 用 量：据血糖、活动量、饮食调整 监测血糖：七点血糖，三餐前、餐后、 （睡前）、午夜 调 整：皮下一般三天一次，有低血糖随时 调整,制剂选择,开 始: 宜短效,餐前iH.达标后选预混胰岛素泵: 短、超短效皮下注射：病情平稳者可选择超短、短 效、中效、 预混、长效。 静脉注射：DKA、NOKH、乳酸中毒、严重 高血糖抢救 时用短、超短效。 妊娠 DM : 短、超短,、用具,胰岛素注射器、 注射笔、人工胰岛素泵、无针注射器,低血糖反应、 水肿、 眼屈光不正、
16、过敏反应、 局部脂肪营养不良 肥胖,胰岛素不良反应：,胰岛素禁忌症,对胰岛素过敏低血糖发生时,胰岛素的临床应用 1.,T 1DM、部分T 2DM糖尿病急性并发症时静脉使用短效制剂孕妇用短效制剂一种胰岛素过敏或者无效，可换另外一种胰岛素观察使用,胰岛素的临床应用 2.,速效胰岛素控制一餐饭后高血糖餐前30iH中效胰岛素控制两餐饭后高血糖，以第二餐饭为主长效胰岛素无明显作用高峰，控制基础血糖升高，低血糖发生少速效胰岛素类似物15起效，即注射即进餐,胰岛素的临床应用 3.,胰岛素抗药性200u/d，应改用单组分胰岛素皮下微循环障碍，不iH，改iv胰岛素1000u/d以上，应合用糖皮质激素胰岛素使用量较大者，可选择口服降糖药合用,
