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1、大厂回族自治县中医医院,口服降糖药物的临床应用,段 公,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,糖尿病的治疗 五大要素,饮食、运动、药物、 教育、血糖自我监测,口服降糖药的种类,磺脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）,各类口服降糖药的作用部位,磺脲类格列奈,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HG
2、P,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂二甲双胍,常用磺脲类降糖糖药的作用特点（1）,常用磺脲类降糖糖药的作用特点（2）,SU类适应症,单纯饮食、运动治疗不满意者，且有一定胰岛功能者均可使用肥胖者用SU类要特别注意加强饮食控制,禁忌症,严重肝肾功能不全合并严重感染、创伤及大手术期间DKA孕妇对SU过敏,副作用,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻肝功能损害皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲）,SU类应该用多大量,可以用到最大推荐剂量。但仅在一个低的、相对狭窄的范围内、血浆SU类浓度与Insulin分泌之间有线性关系。不会因剂量增加，降糖作用进一步加
3、强。,服药时间,饭前30分钟较好，尤期是短效者服药次数1 - 3次/日均可小剂量时，可早餐前一次服，疗效可持久,两种SU联用： 一般不联用,原发性失效和继发性失效,原发性失效（Primary failure） 约占15-20%继发性失效（Secondary failure) SU足量1-2个月，FBS180mg/dL处理： 1.去除原因 2.与其它OHA合用 3.与Insulin联用,口服降糖药的种类,磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂,双胍类,二甲双胍：抗高血糖药物主要作用：增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用 减少肠道对葡萄糖的吸收 增加胰岛素的敏感性,二甲双胍药物动
4、力学,小肠吸收吸收半量时间0.9 - 2.6h血浆半衰期1.7 - 4.5h生物利用度50 - 60%不与蛋白结合在尿中以原型排出，12h内清除90%,药理作用,抗高血糖药物对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周围组织对GS的摄取和利用减少胃肠道GS的吸收抑制肝、肾的糖异生降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗）,双胍类药物作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(T
5、ype2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,降血糖幅度,单 用 ：空腹血糖20%以上 餐后血糖降低更明显与SU联用：再降低20%,适应症,肥胖T2DM与SU联用与Insulin联用（T1DM，T2DM）,禁忌症,严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病DKA严重感染、手术、创伤等应激状态妊娠,不良反应,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%头痛、头晕。少见乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）,口服降糖药的种类,磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂,-糖
6、苷酶抑制剂,淀粉 多糖 单糖 （葡萄糖、果糖） 血液主要作用：抑制糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲线比较平稳。,糖苷酶,淀粉酶,（小肠上段）,正常的糖吸收模式,十二指肠,时 间,糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用,十二指肠,血 糖,时 间,后藤由夫(东北厚生年金医院 内科),给予适量,在肠内细菌的作用下被分解, -葡萄糖苷酶抑制剂高用量的情况,-葡萄糖苷酶抑制剂糖的吸收导致吸收障碍,糖,十二指肠,空肠,回肠,大肠,排气、腹部鼓胀、腹泻,时 间,血 糖,后藤由夫(东北厚生年金医院 内科),临床疗效,以降低餐后血糖为主，约下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐渐下降（
7、0.50.8%）血胰岛素不升高,剂量及用法,1. 阿卡波糖（卡博平，拜唐苹，Acarbose） 50-100mg 3/日2. 伏格列波糖（倍欣 ，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日3. 米格列醇（miglitol） 50-100mg 3/日餐前即刻或吃第一口饭时口服,不良反应,腹胀、胀气、腹泻、排气过多一般不产生低血糖与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖 或静注葡萄糖,口服降糖药的种类,磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂,胰岛素抵抗 2 型糖尿病的病理生理缺陷,正常 糖耐量低减(IGT) 2型糖尿病,胰岛素抵抗,空腹血糖,胰岛素分泌,噻唑烷二酮类衍
8、生物（格列酮类）,1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥2.曲格列酮：1997年FDA批准 2000年3月FDA停用(肝毒性作用)3.罗格列酮（文迪雅，Avandia），1999年FDA 批准，我国已上市, 有国产品种4.吡格列酮（卡司平，艾可拓，Actos）1999年FDA 批准，我国已上市，有国产品种,噻唑烷二酮,罗格列酮,吡格列酮,曲格列酮,O,CH3,O,N,S,N,N,O,O,N,S,N,O,Et,O,CH3,O,N,S,O,O,HO,H3C,CH3,CH3,O,作用机制,减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸肝输出葡萄糖减少增加葡萄糖利用,剂量及用法,罗格列酮：4
9、- 8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日,不良反应及注意点,贫血水肿诱发或加重心衰起效较慢，2 - 3周后血糖开始下降女性使用避孕药者，可能避孕失效多囊卵巢者使用，可能受孕,口服降糖药的种类,磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂,Insulin response to i.v. glucose in type 2 diabetes,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,Normal,Type 2 diabetes,120100806040200,300306090120,Time (minut
10、es),300306090120,Time (minutes),Plasma insulin (U/ml),120100806040200,20 g glucose,20 gglucose,Plasma insulin (U/ml),非磺脲类胰岛素促泌剂,（也有人称餐时血糖调节剂） 有促进胰岛素分泌的作用，类似于磺脲类 主要特点：快速促进胰岛素分泌 与磺脲类的区别是药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。,瑞格列奈药代动力学,血液峰值：30分钟左右半 衰 期：30-60分钟血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟餐后血糖下降开始时间：45分钟持续时间：约4小时,那格列奈的药代动力学,吸收率：口服后90
11、%，餐前 10min服用最佳生物利用率：72%分布：98%与血浆Alb结合 单剂口服药物含量全血/血浆比0.7代谢：84%以上在体内代谢，原型排出16%排泄：t1/2=1.3hr，约85%从肾排出,特点避免24小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为2.4%，安慰剂 0.4%一般不产生夜间低血糖体重增加不明显（1kg，安慰剂组1.6kg）,品种及剂量,瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466） 30 - 180mg 3/日餐前即刻口服，不进餐不服药,那格列奈对HbA1c作用,HbA1c(%)那格列
12、奈（120mg 3 /日） 1.0%二甲双胍（500mg 3 /日） 1.1%安慰剂 0.3%那格列奈 + 二甲双胍 1.9% Diabetes Care, 2001.5,46,2007糖尿病防治新指南/共识,2型DM 预防共识（IDF）餐后高血糖处理指南（IDF） 中国2型糖尿病防治指南（中国CDS）,47,控制目标(2005-2007),口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） -糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,49,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,1,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,未达标,未达标,50,正常体重患者,1,饮食、运动、控制体重加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,未达标,2型糖尿病的自然病程,Lebovitz H. Diabetes Review 1999,-细胞功能 (%),餐后高血糖,IGT,2型糖尿病,2型糖尿病,25,100,75,0,50,12,10,6,2,0,2,6,10,14,诊断后时间(年),52,53,54,Thank You,
