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1、降血脂在脑卒中防治中的作用及前景,南京大学医学院附属鼓楼医院 神经内科 徐运,一、高脂血症与脑卒中密切相关,1、高脂血症与颈动脉粥样硬化的关系 高血压主要影响小的颅内血管; 血脂异常主要影响较大的血管，颈动脉粥样硬化的发展与血总胆固醇、甘油三酯、LDLC及载脂蛋白的升高以及HDL-C、载脂蛋白AI降低有关。,血脂是什么?,血脂是血中所含脂质的总称。主要包括： 胆固醇 （Cholesterol TC） 甘油三酯（Triglycerides TG）还有：磷脂 、脂肪酸等其他多种物质。血脂家族四兄弟是指：TC、TG、LDL-L、HDL-L,什么是高血脂?,HDL-C,TC和或TG,或,Ford等发现
2、:颈动脉造影证实的121例颈动脉分叉处狭窄病人，HDLC水平显著降低，且动脉狭窄程度与总胆固醇（TC）/HDLC比率呈正相关，与血清HDLC呈负相关。,研究证明:颈动脉粥样硬化患者LDLC增高程度比载脂蛋白B显著，指出LDLC是粥样硬化早期阶段的最主要的脂类因素，而甘油三酯的代谢及其对LDL和HDL的影响与以后粥样硬化过程有关。,已有证据表明血浆LDLC的降低可引起冠状动脉、股动脉及颈动脉粥样硬化进展减退甚至消退;同时降低心肌梗死、脑血管病的发生率及病死率。 最近认为其机制是血浆胆固醇降低引起富含脂质及薄的纤维中斑块脂质成分的下降，由此降低这些脆弱斑块破裂的可能性，避免引起栓塞或血栓形成而致脑
3、梗死。,HDL-C低下是冠心病的独立危险因素之一 HDL-C每下降1mg/dL，冠心病发生率便增加3%4% 与单纯LDL-C数值相比，总胆固醇（TC或LDL-C）与HDL-C的比值为预测冠心病危险更好的指标,高甘油三酯血症，特别是伴富含甘油三酯蛋白过高也是颈动脉粥样硬化的独立危险因子。甘油三酯本身不直接引起颈动脉粥样硬化，但可影响脂蛋白的交换，增加致动脉粥样硬化的LDL生成，降低HDLC水平，富含甘油三酯的脂蛋白还可使患者凝血因子活性增高，刺激血管内皮使血小板活化因子1释放过多，在多种组织因子作用下促进凝血。,美国的Framingham Heart Study研究认为TC与55岁前的女性脑卒中
4、患者死亡率有着紧密的联系。而年龄在5670岁之间的女性脑卒中患者的死亡率与TC呈显著的形关系。对于年龄在70岁以上的女性，脑卒中死亡率与TC呈负相关。,殷淑珍等对30044例急性脑血管病患者的研究,发现脑出血和脑梗塞TC均升高,TC升高所诱发的动脉粥样硬化在CH和CI中都存在，但在CI中比在CH中升高的更明显。,临床资料和流行病学: TC与脑出血存在负相关, 且其总胆固醇水平低于2.3mm/ L 的人群出血性脑卒中发生率高。这与TC 降低使RBC 的脆性,血管通透性增加有关。,研究资料表明： 血浆中高浓度脂蛋白（a）是动脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑血管病的一个独立危险因素。,脂蛋白（a）脂蛋白
5、（a）是类似LDL组成但含有载脂蛋白（a）的脂蛋白。血浆脂蛋白（a）浓度是变化的，并且在普通人群中的分布是不对称的（人群中大约90的血清含量小于300mg/L），偶尔在患者中可高达20000mg/L，并有很强的遗传性。代谢异常、药物的药理学作用、应激反应、以及糖尿病、肿瘤等慢性疾病，都能够影响血液循环中脂蛋白（a）的浓度。,脂蛋白（a）致动脉粥样硬化的机制： （1）脂蛋白（a）类似纤溶酶原但缺乏酶的活性，它可能为纤溶酶的竞争抑制剂，因而增加血栓形成。 （2）脂蛋白（a）可刺激平滑肌细胞增生，并与纤维蛋白紧密结合，在斑块内形成骨架，使平滑肌细胞更易聚集5。,越来越多的研究资料表明： 血浆中高浓度
6、脂蛋白（a）是动脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑血管病的一个独立危险因素。,高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)目前，有很多研究证实脑血栓形成患者有显著低的HDLC。,Yoshiyuki Soyama等对日本4989例偏远乡村的3579岁居民进行了前瞻性的研究，十年的随访中发现，132人得了脑卒中，其中81人为缺血性卒中。 伴有低HDLC（1.56mmol/L）的人群所有卒中的男性年龄调整发病率为每万人103.4,女性为每万人49.3，显著高于高HDLC (60mg/dL 1.56mmol/L)人群的发病率。其中缺血性卒中的发病也存在相似的关系。,国际专家组推荐, HDL-C目标水平40mg/dL(1m
7、moL/L); 升高HDL-C与降低LDL-C同样重要; HDL-C40mg/dL(1mmol/L)应该作为CHD患者 和CHD高危患者的治疗目标。,HDL-C低下、高TG、sLDL升高的脂质三联征也称为致动脉粥样硬化特征性血脂谱。,BNC脑血管病临床指南 (1)一旦最初的脑血管疾病稳定，就应控制高脂血症（IV级证据，C级推荐）。（2）对所有既往心肌梗死和卒中后胆固醇5.0mmol/L的病人用他汀类药物治疗（A级推荐）。（3）主动脉血管粥样硬化引起TIA或缺血性中的病人合并胆固醇升高，建议用他汀类药物降低胆固醇，因为有证据显示可以预防卒中和急性心梗（C级推荐）。,血胆固醇与脑卒中的关系PSC
8、Lancet 1995;346:1647,脑出血和脑栓塞与胆固醇及血压的关系(1/1000)Iso H, et al. N Engl J Med 1989;320:904,动脉粥样硬化形成过程(1),血浆脂质损伤并进入内皮，在内膜下间隙沉着单核细胞与内皮粘附并进入内皮，转化成巨噬细胞，摄入大量脂质形成泡沫细胞,动脉粥样硬化形成过程（2）,血管平滑肌细胞受到脂质及细胞因子的影响，增殖迁移，摄入脂质后也形成泡沫细胞； 纤维组织增生，包围各种增生的细胞和脂质，形成斑块；,动脉粥样硬化形成过程（3）,斑块内部组织发生坏死，与沉积的脂质形成粥样物质，并有钙质沉积 ，形成粥样斑块。,他汀类（HMG-CoA
9、还原酶抑制剂）,代表药：洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀, 氟伐他汀,阿伐他汀调脂疗效： TC TG适 应 症：高胆固醇血症副 作 用：肝功能异常、部分CPK/AKP（较严重的出现横纹肌溶解症）,改善内皮功能抑制平滑肌细胞增殖、迁移增加斑块中胶原蛋白含量抑制泡沫细胞形成抗炎作用、稳定斑块,他汀类药物调脂外作用,更有效防治动脉粥样硬化,他汀类调脂治疗试验汇总分析Law MR et al. BMJ 2003;326:1427,入选试验58项，他汀组76359例，对照组71962例；他汀组IHD事件5440例，对照组IHD事件7102例56项试验报告脑卒中事件，共报告3319例脑卒中事件,LDL-C下降
10、1mmol/L与IHD下降的关系Law MR et al. BMJ 2003;326:1427,LDL-C下降1mmol/L与脑卒中下降的关系Law MR et al. BMJ 2003;326:1427,LDL-C下降1mmol/L与脑卒中下降的关系Law MR et al. BMJ 2003;326:1427,调脂治疗与卒中预防汇总分析Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669,进入汇总分析的标准为:随机安慰剂对照试验,试验须提供脑卒中发病率报告,一级预防和二级预防均包括在内汇总试验38项,平均随访4.7年,试验组39943例,对照组4321
11、8例,报告脑卒中试验组672例,对照组939例,不同调脂治疗措施对预防卒中的作用比较Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669,一级、二级预防中各种调脂治疗预防卒中的作用比较Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669,一级、二级预防中他汀调脂治疗预防卒中的作用比较Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669,HPS研究HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757,研究目的评价他汀治疗对高危患者中预防卒中的作用入选对象：4080岁，男女不限，非
12、空腹状态下TC3.5mmol/L,并有以下病史者： 非致死性脑卒中；TIA；颈动脉内膜剥离术后；冠心病；其他动脉闭塞性疾病；糖尿病；65岁且在治疗的高血压；,HPS研究LDL-C下降结果HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757,LDL-C下降与主要心血管事件的关系HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757,LDL-C下降与脑卒中的关系HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757,他汀药预防卒中与治疗时间的关系HPS研究协作组 Lancet 2004；363：757,Patients 65-75 years StrokeMajor coronary ev
13、ent*Coronary death or non-fatal myocardial infarction,Effects of Statins on Stroke and Coronary Events in Older Patients - the CARE Trial,Source: Lewis et al. for the CARE Investigators; Ann Int Med. 1998, 129:681-689,Number needed to treat for 5 years to prevent 1 event,Patients 65 yearsStrokeMajor
14、 coronary event*Coronary death or non-fatal myocardial infarction,*,*,*,*,* p0.05 for Pravastatin vs Placebo* death from CAD, nonfatal MI, CABG, or PTCA,降脂治疗在脑卒中防治中的作用已逐渐受到人们的重视。他汀类药物可以有效降低脑卒中患者的血脂水平，同时还具有保护脑及血管的作用。,他汀类调脂药物预防脑卒中的机制Corvol JC et al. Arch Intren Med 2003;163:669,降低血液中胆固醇的浓度抗炎作用抗血栓作用神经保
15、护作用斑块稳定作用改善内皮细胞功能,氟伐他汀试验(LIPS)安全性结果Serruys PW et al. JAMA2002;287:3215,LIPID研究的卒中终点,HPS卒中亚组分析,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及中风Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,中风类别所有中风缺血性出血性未知任何主要血管事件*,降低25% p0.0001降低24% p0.0001,危险性比值和95%可信区间,舒降之安慰剂更好更好,MIRACL:致死和非致死卒中,0,
16、0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),累计事件发生率 (%),相对危险 = 0.50p=0.045,阿托伐他汀,安慰剂,1.6%,0.8%,JAMA 2001;285:1711-8,降低27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,立普妥 10 mg事件数 89安慰剂事件数 121,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT 研究：阿托伐他汀显著降低脑卒中危险,立普妥治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束,LDL每减少1.0mmol/l卒中危险性变化,降脂对肾病的影响,
17、肾病与心血管疾病肾病患者的心血管危险性降脂治疗在肾病中的益处,透析病人预后情况,Circulation. 2003;108:2154.,CKD的传统和非传统的心血管危险因素,传统老年男性高血压LDL-C升高HDL-C降低糖尿病吸烟体力不活动绝经后冠心病家族史左室肥大Circulation. 2003;108:2154.),非传统蛋白尿同型半胱氨酸LP(A)脂蛋白残粒贫血钙/磷代谢异常细胞外液体超负荷电解质紊乱氧化应激炎症CRP)营养不良血栓倾向睡眠失调NO/内皮素失衡,降脂与糖尿病,糖尿病与心血管疾病糖尿病的血脂异常糖尿病的降脂治疗,动脉粥样硬化与糖尿病,80死于糖尿病者有动脉粥样硬化 75为
18、冠状动脉粥样硬化 25为脑动脉或周围血管病75住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化50新诊断的2型糖尿病者有冠心病,Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,非糖尿病患者无心梗史 (n=1,304)糖尿病患者无心梗史 (n=890)非糖尿病患者有心梗史 (n=69)糖尿病患者有心梗史 (n=169),生存率(%),年,2型糖尿病无心梗史患者的危险性与非糖尿病患者有心梗史患者相似,调脂的几个最新热点问题,高危和中高危患者，应将LDL-C下降30%40%；LDL-C每降1
19、%，CHD危险就下降1%；要使LDL-C100 mg/dL，约50%以上的患者需要增加常规用药量或合并用药若高危患者（如糖尿病或代谢综合征），LDL-C升高并发TG增高及HDL-C降低时，可考虑他汀类辅用贝特类或烟酸类等药物；他汀类每日常用剂量：阿托伐他汀10mg,洛伐他汀40mg,普伐他汀40mg,辛伐他汀2040mg,氟伐他汀4080mg,罗苏伐他汀510mg,降低LDL-C水平，低比高好，但应权衡利弊、费用及副作用； 强调配合治疗性生活方式改善（TLC），因为有以下益处： 使LDL-C下降、HDL-C升高、TG降低、改善糖尿病及对抗炎症； 即使6580岁的低危病人，与年轻患者的调脂目标相同，而且对他汀类药物的耐受性好； 非HDL-C的目标水平等于，相应的LDL-C加30mg/dL。它代表着TG与HDL-C水平的综合改变。,小 结,在我国当前心血管危险因素特别是肥胖及高胆固醇血症不断上升的情况下，在积极预防冠心病上升的同时，还需特别注意防止缺血性脑卒中发病率的上升。 有效防止脑卒中发病率的上升的措施应该包括降低血胆固醇水平、降低血压、抗血小板治疗及戒烟等。 高血胆固醇血症的检出、治疗和控制的现状不容乐观，我们应该更加积极的推广各种降胆固醇的措施，特别是他汀类降脂药物的合理应用。,
