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1、对耐药非发酵菌临 床 诊 治 的 思 考,2010 Mohnarin 全国 59 家医院革兰阴性菌分离情况,革兰阴性菌分布情况（%）,前 6 位占 90%,90%,2011 CHINET 15家 医院前 6 位革兰阴性菌菌种分布,一、对非发酵菌耐药发展的思考,2001 年浙医二院铜绿耐药性（%）,2001 年浙医二院鲍曼耐药性（%）,我国铜绿假单胞菌耐药趋势变化（%）,*不动杆菌属中，鲍曼不动杆菌为其主要致病菌,2005-2009 年CHINET研究显示,我国不动杆菌属*耐药趋势变化（%）,20002007年浙江大学医学院附属第二医院微生物监测中性数据,20002007年浙江大学医学院附属第二
2、医院微生物监测中性数据,2009年浙江省不同地区鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2009, p. 582610,非发酵菌耐药主要机制,透性降低OrpD2LPS,主动外排MexAB-MefXMexCD-MexYMexEF-TolANfxCNal A,钝化酶头孢菌素酶 碳青霉烯酶AMEAAC(6)-Ib-cr,靶点突变氨基糖苷类FQ,碳青霉烯临床应用不当，是造成铜绿假单胞菌和不动杆菌多药耐药的独立危险因素 。,Clinical Infectious Diseases, 2006, 43: S43S48.,当今非发酵菌的耐药,Ma
3、giorakos AP, et al. CMI 2011,中国 16 家大型教学医院 HAP 主要病原菌耐药情况,碳青霉烯类耐药铜绿一般是多克隆播撒我院 PFGE分型,碳青霉烯类耐药鲍曼一般是单克隆播撒我院 PFGE分型,敏感菌株,A,B,2009 年浙江省临床分离鲍曼 PFGE 结果,为什么这几个克隆有播撒能力？为什么这几个克隆有生存能力？,主要为3个克隆,多克隆流行病学,抗生素选择压力,感控措施,单克隆流行病学,降低暴露,适当治疗,我们终于明白了,关键：院感的控制 抗生素的合理应用,二、对非发酵菌定植抑或感染的思考,入院 48 小时内就有 19病人发生了Ab 定植，77 定植 发生在入院后
4、第一周。不动杆菌感染的危险因素：住院时间尤其是ICU、免疫力 低下、吸入性肺炎、先前使用抗生素 （ 亚胺培南，氟喹 诺酮类）、机械性通气、静脉插管、留置导尿管。我国 HAP：铜绿18 %、鲍曼16 %、MRSA 16 %、肺克 14 %、大肠 8 %,1. Journal of HOSPITAL Infection 1997;December 37(4):287-295.2. Intensive Care Med. 2005;31:6496553. Am J Infect Control 2008;36:S83-92,院内感染多重耐药鲍曼不动杆菌 30 天的死亡率是 49%， 80% 病人是由
5、于呼吸系统感染 VAP 的归因病死率大约 33% 50% ，病死率升高与菌 血症、耐药菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌属）感染、 内科疾病而不是外科疾病、不恰当的抗生素治疗等因素 相关。,1.Clin Microbiol 2007 feb; Infect 13(2):196-8 2.AJRCCM 2005；171：388,不动杆菌感染的病死率,ICHE, 2004, 25: 819-824; Richet HM, 2004, 44thICAAC, Washington DC.,%,铜绿假单胞菌肺炎病死率,CHEST 2011; 139:90919,入院 100 病人,5天后,？痰（+） ？定植,高
6、危因素,？HAP 痰（+）,？VAP痰（+）,HAP 的病原学诊断很困难,非发酵菌的高定植能力干扰对其侵袭性的判定,下呼吸道中非发酵菌易定植,？死亡,一旦明确，其病情重、死亡率高,定植能力病原数量侵袭能力宿主因素医源因素,是定植还是污染,定植-感染 “金字塔”,浙医二院干部科核心菌 “定植感染金字塔” 图 （HAP）,肺克83.3%,铜绿、金葡 30%50%,白念、鲍曼 15%30%,浙医二院中心 ICU 核心菌 “定植感染金字塔” 图 （VAP）,肺克80%,铜绿、鲍曼 、金葡 50%80%,白念10%,痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考,无人工气道,无感染表现：非发酵菌等多种病原体
7、 考虑污染或定植有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌 先治疗肠杆菌科有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌 针对性治疗,有人工气道,无感染表现：非发酵菌（哪怕3+4+） 定植（可考虑换管） 肠杆菌科（+） 定植可能大 （ 3+4+） 针对性治疗有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌 考虑全覆盖性治疗有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌 针对性治疗,难以判断时：选用敏感杀菌剂诊断性治疗,三、对耐药非发酵菌治疗的思考,出现了PDR-鲍曼不动杆菌,阿米卡星R庆大霉素R氨苄西林+舒巴坦R哌拉西林+他唑巴坦 R头孢吡肟R头孢他啶R亚胺培南R环丙沙星RTMPco R,全国 2010 年细菌耐药监测结果 14533 株铜绿
8、假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测,全国 2010 年细菌耐药监测结果 18359 株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测,全国 2010 年细菌耐药监测结果 3771 株嗜麦芽窄食单胞菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测,2010 年 14 家医院 13751 株非发酵菌耐药率（%）,2010 CHINET, 铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌
9、酮和舒巴坦伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮,头孢哌酮/舒巴坦对非发酵菌,肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染大多数绿脓杆菌感染单药（ 内酰胺类等杀菌剂）足够 慎用亚胺培南绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束，缺乏严格的大规模随机、对照临床实验，下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是 否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素医院用药策略：抗生素干预策略,铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标,1、控制感染2、降低细菌载量3、减缓耐药发生,
10、在慢性肺部结构性改变（COPD、支扩或CF）患者，铜绿假单胞菌一旦定植极少被清除，哪怕使用再多抗菌药物！,FEMS Microbiol Lett 300 (2009) 153164,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、比阿培南（只要敏感仍可选用，多要联合）氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星 - 其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,多为联合或上述药过敏而选用,铜绿假单胞菌感染的联合用药, 联合用药在理论上的益
11、处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用 常用的联合治疗方案抗假单胞菌-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类 联合抗假单胞菌氨基甙类抗假单胞菌-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类 联合抗假单胞菌喹诺酮类,2005 ATS； 2007 IDSA,对 M/PDR 铜绿假单胞菌治疗的考虑,考虑联合用药考虑应用多粘菌素考虑 “耐药 无效”，采用高剂量、延长给药时 间的给药方法（舒普深 3.0 q6h）提高宿主抗感染免疫力和 “去定植疗法”,-内酰胺药物+氨基糖苷类： 协同，后者不良反应大-内酰胺药物+环丙沙星： 无协同，后者组织浓度高+大环内脂：抗 biofilm,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样,
12、鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势,检出率(%),1.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5):321-329. 2.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334. 3.朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329.,鲍曼不动杆菌感染治疗原则,根据药敏试验结果 联合用药通常需用较大剂量 疗程常需较长根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/P
13、D理论制定合适的给药方案 肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；常需结合临床给予支持治疗和良好的护理,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药,含舒巴坦的内酰胺酶抑制剂合剂：头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南等氨基糖苷类：异帕米星、妥布霉素、阿米卡星多粘菌素类：多粘菌素E（colistin，粘菌素）、多粘菌素B替加环素（tigecycline）四环素类：米诺环素、多西环素利福平其他喹诺酮类如环丙沙星、莫西沙星头孢菌素类如头孢他啶、头孢吡肟其他内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林/他唑巴
14、坦,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,CID 2010:51 (1 July),不动杆菌的抗菌药治疗剂量,舒巴坦的每日用量是 6 克,药物选择方案与推荐剂量（国内）,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦米
15、诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,针对 M/PDR 鲍曼不动杆菌,舒普深 3.0 q8h q6h多西环素（0.1 q12h 或 tid 静滴） 将舒巴坦的量提高到 6g/d 碳青霉烯类舒巴坦或舒普深 舒普深多粘菌素 舒普深替加环素 替加环素黏菌素 ,XDR、PDR鲍曼不动杆菌感染治疗（国内）,呼吸道感染大剂量头孢哌酮/舒巴坦（3.0 q6h）多西环素（0.1 q12h 或 tid 静滴）大剂量氨苄西林/舒巴坦 + 多西环素中枢神经系统感染及血流感染大剂量氨苄西林（头孢哌酮）/
16、舒巴坦（4.5 q86h） 碳青霉烯类（美洛或帕尼培南） q86h 替加环素 多西环素（0.1 q12h 或 tid静滴）,鲍曼不动杆菌肺炎治疗,鲍曼不动杆菌 HAP 或 VAP 治疗疗程缺乏明确的规范，有学者推荐疗程不小于 2 周应重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清除病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识, 嗜麦芽窄食单胞菌（SMA）可在对应高危患者人群中导致下呼吸道感染和血流感染，以肺部感染最为常见。 多数发生于住院 2 周以上者，可以表现为发热、咳嗽、咯黄脓痰、呼吸困难、胸痛等，影像学改变以支气管肺炎为主，可见两
17、肺纹理粗乱，以及片状和斑片状渗出影。 SMA与其它革兰阴性菌引起肺部感染的症状和影像学改变相似，不具有临床特征性。肺出血为爆发性 SMA 肺炎的致命 性并发症。,嗜麦芽窄食单胞菌会引起感染吗？,1. 中国感染与化疗杂志. 2012;12(2):105-109.2. 中华结核和呼吸杂志. 2011;34(10):735-738.3. Crit Care. 2006;10:R143.4. Future Microbiol. 2009;4:1103-1109.5. Chest. 2002;121:1754-1760.6. J Cyst Fibros. 2009;8:386-391.7. Eur Re
18、spir J. 2005;25:911-914.8. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:1193-1202.,2011年 15 家医院嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率（%）,2012中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识,2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药 临床首选为头孢哌酮/舒巴坦,舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性， 目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦,头孢哌酮/舒巴坦的抗菌谱,2010 院内常见G-菌耐药率排名卫生部,绿色表示耐药率30%,舒普深均能覆盖,唯一小于30%的抗生素,舒普深符合当今GNB 耐药情况下经验性选择的充分条件,浙江省抗菌药物临床应用分级管理目录(2012版),小 结,非发酵菌的治疗首先要区分是定植还是感染，如果是定植 则用 “去定植” 的方法来进行 “治疗”非发酵菌的定植、耐药、侵袭的各自意义及相关危害与我 们对此的相应认知与合理处置还存在着较大差距 CRPA、CRAB：碳青霉烯类治疗非发酵菌感染的年代正 在过去 MDR、PDR 非发酵菌的治疗极其困难， 舒普深是治疗非 发酵菌的一线选择,全方位感控 + 甄别真假 + 合理使用抗生素 是3大法宝,谢 谢 ！,
