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1、广州医科大学附属第二医院风湿免疫科陶怡,风湿免疫病与骨质疏松,骨密度(70%),骨质量(30%),+,骨强度,骨质疏松损害骨强度增加骨折的危险性,Slide Modified: on: 9/4/2003 8:44:06 AM SL3 Rev: 47on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX200308c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug0
2、3 - MRmodified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,骨质疏松症的定义,以骨强度受损，导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征。,=,Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-9,10%骨密度的丢失,10% 骨密度的丢失,纵向骨小梁变细,水平骨小梁的丧失,20% 强度降低,70% 强度降低,结构的完整性与强度,正常的骨小梁,骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松的危
3、害,什么是骨质疏松症？ -骨吸收 骨形成,骨质疏松症的特点,1.无声无息：等到严重骨质疏松或骨折才被发现2.女性比男性多3.随着年龄增加，患病率增加,香港中文大学骨质疏松症研究组,骨质疏松的危险因素,骨质疏松症（OP）分类,风湿病相关的骨质疏松,引起继发性骨质疏松症的病因很多，包括：风湿免疫病内分泌代谢疾病肾脏疾病消化道疾病药物（糖皮质激素等）风湿病继发的骨质疏松症属于继发性骨质疏松症的一种,继发骨质疏松的常见风湿免疫病,类风湿关节炎系统性红斑狼疮干燥综合征皮肌炎混合性结缔组织病,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,风湿病继发骨质疏松的发病率,风湿性疾病引起骨质疏松的机制,年龄体重吸烟酒
4、精制动骨量峰值既往骨折史骨折家族史,传统因素,CRPTNFIL-1IL-6氧化的低密度脂蛋白RANKL,炎症因素,T细胞和RANKL是联系骨骼系统和免疫系统之间 最重要的两个因素免疫细胞、骨髓微环境和骨细胞存在紧密的联系免疫细胞活性影响成骨细胞和破骨细胞对骨矿化和吸收的调控树突细胞和破骨细胞，来源于共同骨髓前体细胞，均由一系列炎症因子、转录因子等调控,骨与免疫系统的联系,骨免疫,破骨: IL-1、 IL-6、 TNF-a破骨前体细胞增生促进已分化破骨细胞活化IL-1：RA关节炎症和破坏,OPG/RANK/RANKL系统,骨保护素(OPG)：抑制破骨细胞（OC）分化和增加骨密度。NF-B受体活化
5、因子配体(RANKL)：被OC识别并通过该分子 与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增 强OC功能，促进骨吸收。NF-B 受体活化因子(RANK)：与RANKL结合，介导OC的分 化成熟。在稳态下，RANKL与OPG 是平衡的，保持着活性破骨细胞数 量的稳定。,细胞因子对OPG系统的影响,目前认为许多细胞因子和激素都是通过对OPG/RANK/RANKL的调控而影响 活性OC的数量。在稳态下，RANKL与OPG与平衡保持着活性OC数量的稳定一个或多个上游因子的变化，将导致RANKL与OPG平衡破坏，导致活化OC 数量增多或减少促进RANKL表达的细胞因子有：IL-1， IL-6
6、、 IL-11，IL-17， TNF-促进OPG表达抑制RANKL表达的细胞因子：IL-12， IL-18， TGF-、 BMP-2、雌激素,风湿免疫病导致骨密度下降,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,风湿免疫病人骨形成标志物 血清骨钙素下降,Clin Rheumatol (2003) 22:213-217,用或不用糖皮质激素的风湿免疫病患者同样出现骨密度下降,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,RA和SLE通过多个途径引起骨量的流失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.
7、,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,Oxidized LDL明显增高,骨量丢失,SLE,RA,IL-17 升高OPG下降 对RANKL的活化,TNF-、 IL-1对破骨细胞的直接作用,破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化,RA及SLE骨质疏松发病相关因素,RA与SLE骨质疏松,1、性别2、年龄3、女性绝经,1、营养2、活动减少3、疾病活动,药物：激素避光（SLE）,RA与骨质疏松症,RA患者，OP是临床常见合并症，也是其最早期的改变之一。OP在RA患者普遍存在，RA患者OP发生率是正常人的2倍。RA患者同时存在的两种OP形式： 局部和区域性：主要表现在近关节面周边以及关节临近骨的骨丢失，以手和前
8、臂为代表。 全身性的OP：主要表现在腰椎和股骨颈的骨丢失。,Haugeberg G, Uhlig T, filch JA, et al. Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis: result from 394 patients in the olso county rheumatoid arthritis register J Arthritis Rheum,2000,43:522-530Gukasian DA, Nasonov EL, Ba
9、labanova RM, et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis J. Ter Arkh,2001,73;68-70,未使用激素治疗的RA患者其骨形成减少是引起全身骨量减少的主要原因疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少的原因是由于骨吸收增加早期活动性RA骨转换增加，炎症控制后可以缓解,RA继发骨质疏松特点,RA患者与同年龄性别正常人骨密度和椎体骨折比较,Ragnhild E et al.Arch Intern Med. 2004;164:420-425,骨密度符合骨质疏松诊断标准人数比例,类风湿关节炎
10、导致骨吸收标志物水平的升高,Rheumatology 2000;39;742-744,SLE继发骨质疏松的特点,骨质疏松的出现不是局部的骨损伤而是全身性的骨量减少，多数SLE患者都有BMD减少发生骨折的风险是正常人的5倍SLE骨量丢失的主要因素：系统性炎症反应、活动减少、营养因素、药物治疗等SLE患者细胞因子的水平和骨破坏的关系目前尚不清楚。,强直性脊柱炎（AS）继发骨质疏松,AS病变早期组织学研究显示，髂骨与肋骨骨形成减慢，血清指标提示骨吸收指标升高，骨形成指标降低在疾病的活动期，骨吸收更加明显AS患者骨代谢的失衡与VitD的代谢有一定关系疾病晚期关节的强直，活动严重减少，加重骨质疏松,中国
11、骨质疏松杂志 2009年11月第15卷第11期,AS继发骨质疏松特点,SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出现，并且可能是骨性关节 强直的征兆脊柱骨质疏松多发生于脊柱强直之前，提示炎症损伤比制动 作用更为重要与RA不同，骨重建异常是AS的发病特点与附着点周围的骨形成增加相矛盾的是全身性骨量减少（脊 柱更为明显），全身性骨量减少可发生于疾病早期患者的慢性腰背疼痛常常掩盖脊柱骨质疏松引起的椎骨骨折由于韧带骨赘形成和骨质外钙化，双能X线检测的BMD难以真正评价脊柱骨质疏松的真实情况,AS病人骨形成标志物 骨保护素(OPG)水平下降,The Journal of Rheunatology 2004;31:
12、11,糖皮质激素（GC）广泛用于风湿病治疗，是风湿科医生最常用的治疗手段长期使用GC易出现许多并发症，其中GIOP最常见GIOP是继发骨质疏松中的一种，是长期糖皮质激素药物治疗最严重的并发症GIOP是最常见的药物性骨病, 其发病率仅次于绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位,糖皮质激素所致骨质疏松（GIOP）,在服用GC的3个月后，BMD会出现快速下降，6个月时达到顶峰，然后随着连续地服用出现缓慢地、稳定地下降即便是在7.5mg/天以下的剂量，椎体和非椎体骨折的风险都是随着GC的剂量而上升的大型的META分析表明：无论是现在服用，还是过去服用过GC都会增加各种骨折的风险，并且在男女之间没有明
13、显的性别差异风湿免疫病患者使用GC加重加快骨质疏松的发生发展,GIOP,GIOP发生率高,长期治疗的患者GIOP发生率高达30%-50%1没有“安全”的最小剂量或最短疗程2即使每日口服5mg GC也会造成骨量下降GC的隔日疗法比每日对骨量丢失没有保护作用皮下注射GC、吸入GC也会造成骨量丢失,Weinstein RS. N Engl J Med. 2011;365(1):62-70.den Uyl D, Bultink IE, Lems WF. Curr Rheumatol Rep. 2011;13(3):233-40.,GC治疗初期即出现骨量快速流失,糖皮质激素在治疗最初3个月骨量流失最为迅
14、速，6个月时达峰值，1年后骨量流失才逐渐减缓1，2,BMD降低百分比(%),GC治疗时间(月),1. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.2. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,研究已表明与口服激素相比较，小剂量吸入激素是 相对安全的，但吸入激素的量 2000g/天，若干 年后同样会导致严重OP 隔日1次给药同样也会导致OP，隔日给药并
15、无益处 短期大剂量冲击治疗似乎比持续性口服激素治疗更 易于发生。,改变给药途径与方法也会导致OP,Frediani B, et al. J Rheumatol,2004, 31:10831087.Gourlay M，et alClin Rheumatol,2007,26:144-153,GIOP面临的现状,GIOP诊断率低：糖皮质激素治疗患者BMD检查率不足10%GIOP治疗率低：糖皮质激素治疗患者应用抗骨质疏松治疗的比例为38%GIOP引起的骨折常常不易被发现，研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37GIOP引起骨折的BMD阈值更低：基线BMD是椎体骨折的决定因
16、素糖皮质激素应用者在任一BMD水平的椎体骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者,继发性骨质疏松临床表现,与原发骨质疏松相似，早期无明显临床症状，后期可出现乏力、骨痛、骨骼变形、身高缩短、骨折部分患者可出现无菌性骨坏死、与骨丢失有关的疾病皮质醇增多症特有的体征在GIOP患者多不明显,骨质疏松的诊断标准,-4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 +0.5 +1.0,T-Score（T值）,骨质疏松症,正常骨量,低骨量(骨量减少),1、世界卫生组织（WHO）工作组：基于DXA（双能X线吸收）测定，骨质疏松的诊断标准以骨密度值与同性别、同种族健康成年人的骨峰值相
17、比较，低于峰值骨量2.5个标准差或更多2、分析结果时更应注重Z值（ Z值即为与同年龄、同性别正常人相比较的差值）,骨质疏松症的诊断标准,WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA,目前男性也采用该标准,符合骨质疏松症诊断标准或发生脆性骨折有过3个月应用糖皮质激素即可诊断为GIOP有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松,骨折风险的评估,42542名GIOP患者Meta分析，GIOP骨折相对风险性与骨密度无明显相关性。该研究动摇了BMD作为评价骨折风险的基础。*骨密度（BMD）不再被认为是唯一可以依赖判断骨折风险的指标。2008年，FRAX工具推出，通过12项指标综合评价，计算骨折相对风险。,*
18、 Kanis JA. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res,2004, 19:893-899,FRAX中明确的骨折危险因素,年龄：骨折风险随年龄增加而增加性别低骨密度低体重指数：19kg/m2既往脆性骨折史父母髋部骨折接受糖皮质激素治疗：任何剂量，口服3个月或更长时间抽烟过量饮酒是否绝经合并其他引起继发性骨质疏松的疾病类风湿性关节炎,风险分级,使用FRAX ，计算得出10年内骨质疏松骨折风险低风险：计算值20%或者 T-2.5 或者有过脆性骨折史依靠临床医生的判断（根据T值
19、分级）,GC治疗明显提高骨折的风险,Use of Oral Corticosteroids and Risk of FracturesJ Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000,GC剂量越大，骨折风险越高,Use of Oral Corticosteroids and Risk of FracturesJ Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000,校正后的相对风险率,骨质疏松治疗理想模式与现状,目标：降低骨折风险,改善骨质量,足够的用药量,各类药物已经明确其在提高骨密度的疗效,为满足的需求,依从性 保证足够的治疗,防
20、治骨质疏松药物,注：A: 循证医学Ia类证据所引出的推荐等级；a:不是主要终点；b:资料不一致,各类干预措施预防/减少GC骨丢失和椎体骨折的效能（循证医学推荐级别）,对于接受GC治疗的患者生活方式调整的建议（2010年ACR指南）,生活方式的建议-预期将开始GC治疗并计划治疗3个月,生活方式的建议-已经开始接受GC治疗3个月,背部锻炼：增加背部肌肉力量,上肢和躯干的锻炼：增加灵活性,对于GC治疗的低风险、中风险、高风险的“绝经后妇女”和“50岁男性”的建议（2010年ACR指南）,绝经期女性或50岁的男性预计开始GC治疗3个月，或已经进行GC治疗至少3个月,对于“绝经前妇女”和“50岁以下的男
21、性”的建议（2010年ACR指南）,伴有骨折史的绝经前期女性或伴有骨折史的50岁的男性,糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南 -中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,对于长期应用GC治疗的病人应没6-12月监测BMD一般措施： 尽量减少GC用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的 饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础治疗：钙剂和VitD联合使用预防与治疗一线用药双膦酸盐阿仑膦酸钠利塞膦酸盐二线用药降钙素：应用双膦酸盐有禁忌时可作为二线 用药其他用药雌激素（HRT）甲状旁腺素（PTH）,风湿免疫病继发骨质疏松的治疗,风湿免疫病继发的骨质疏松基本治疗同前尽快控制疾病的活动尽早进行关节功能锻炼,风湿免疫病继发OP诊治总结,风湿免疫病（尤其是RA）无论是否使用糖皮质激素都会引起骨密度下降，是骨质疏松症的高危因素风湿免疫病患者骨吸收标记物升高，骨密度的丢失发生在疾病早期长期糖皮质激素治疗加重加快骨质疏松的发生发展强调钙剂和维生素D的基础治疗作用,而双膦酸盐是一线用药糖皮质激素没有最小安全剂量骨密度与骨折风险不平行，建议采用FRAX工具评价出现的骨折风险,British Journal ofRheumatology 1996;35:309-322,谢谢！,
