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1、The Burden Of Diabetes,保护我们的未来,前言,糖尿病领域常用的简写,UKPDS:英国前瞻性糖尿病研究DCCT:糖尿病控制和并发症实验研究ADA:美国糖尿病协会EASD:欧洲糖尿病研究协会IDF:国际糖尿病联盟IFCC：国际临床化学联合会AG：平均血糖DECODE:欧洲糖尿病诊断标准的合作分析NIDDM:非胰岛素依赖型糖尿病CADE:中国糖尿病协会,Diabetes Intervention Study (DIS)( 1139名患者，平均追踪11年 )餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计
2、学相关关系,Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996,控制餐后高血糖的重要性,3,认识,餐后高血糖的定义持续时间和诊断标准,餐后高血糖指食物消化吸收过程中的血糖高峰超越正常范围；另一为食物消化吸收完毕后的基础血糖高于正常，一般由空腹血糖测知。,4,认识,餐后血糖状态的定义和持续时间,早餐 午餐 晚餐 0:00 4:00 早餐 上午 上午,8:00 11:00 2:00 5:00 上午 上午 下午 下午,为了解日间血糖波动情况而确定的每日采血时间,餐后状态吸收后状态(餐前状态)空腹状态,5,认识,ADA专家委员会对糖尿病分型和诊断标准的报告 餐后血糖 11.1
3、mmol/l能够最好地体现微血管并发症发 生危险增加的临界值 餐后血糖 7.8-11.0mmol/L（IGT）时已经存在大血管病变 餐后血糖越高，大血管病变的危险性越高 以 餐后血糖 11.1 mmol/L 为标准诊断糖尿病，敏感性 更高，漏诊率低,餐后血糖与糖尿病诊断 检测餐后血糖的重要性,Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2001, 24(Suppl 1): S5-S20,认识,餐后高血糖与心血管死亡的关系,DECODE
4、 19991,太平洋和印度洋 19992,Funagata 糖尿病研究 19993,白厅, 巴黎和赫尔辛基研究 19984,糖尿病干预研究19965,The RanchoBernardo Study 19986,餐后血糖,檀香山心脏规划项目 19877,心血管 死亡,4 Balkau B et al. Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al. Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 19987 Donahue R. Diabetes 1987,1 DECODE Study Group.
5、Lancet 19992 Shaw J et al. Diabetologia 19993 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999,7,危害,4,0003,0002,0001,0000,43210,患者数,相对危险系数,02468101214161820,餐后2小时血糖 (mmol/l),Y=0.71179+0.20777 X,心血管疾病死亡率随餐后2小时血糖的升高而增加,DECODE, unpublished,8,危害,餐后血糖对心血管死亡危险的影响,DECODE Study Group, Lancet 1999,心血管死亡危险的增加(%),11.1mmol
6、/L,2小时血糖,7.811mmol/L,7.8mmol/L,41,66,136,空腹血糖 7.8mmol/L (n=1,275),DECODE研究,危害,DECODE研究中既往没有糖尿病病史患者的资料显示，各种原因导致的死亡率与餐后2小时血糖关系最为密切,Adjusted for age, center, sex, cholesterol, BMI, SBP, smoking,6.16.16.97.0,11.1,7.811.0,7.8,空腹血糖 (mmol/l),餐后2小时血糖(mmol/l),2.52.01.51.00.50.0,死亡率,Adapted from DECODE Study
7、Group. Lancet 1999;354:617621,危害,餐后血糖升高的血管毒性后果,危害,餐时高血糖 严重警告,餐时血糖峰值是导致2型糖尿病患者心血管疾病死亡率的独立因素与单独应用空腹血糖比较，餐后2小时血糖可以更好地预测各种原因导致的死亡率与高空腹血糖相关的死亡率，多数与同时存在的餐后2小时血糖升高有关对无症状性高血糖的筛查，可能对于预测患者早亡非常重要降低餐时血糖峰值可以预防早亡糖尿病筛查，选择应用餐后2小时血糖要优于单独应用空腹血糖,Lancet, August 1999;354:617-621,危害,降低餐后高血糖的药物,非磺脲类促胰岛素分泌剂(repaglinide)-糖苷
8、酶抑制剂(acarbose, voglibose )超短效胰岛素类似物(aspart, lispro)短效胰岛素,2型糖尿病的自然病程,遗传易感性,环境因素,Factors:,营养,肥胖,体力活动减少,IGT,糖尿病2,糖尿病发生,并发症,残废,死亡,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,HDL-C,TG,动脉粥样硬化,高血糖,高血压,微血管病变,失明,肾衰,冠心病,截肢,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,炎症？,炎症？,炎症？,糖尿病1,理解,2型糖尿病的自然病程,年,-10 -5 0 5 10 15 20 25 30,35030025020015010050,胰岛素水平,胰岛素抵抗,细胞功能衰竭,2502001
9、50100500,相对-细胞功能 (%),空腹血糖,餐后血糖,葡萄糖(mg/dl),诊断,临床特点,大血管病变,微血管病变,理解,2 型糖尿病的三个阶段,阶段 指示第一阶段 -胰岛素抵抗 -胰岛素分泌 - 正常 PG第二阶段 -更严重的胰岛素抵抗 -早期餐后胰岛素分泌受损IGT(餐后高血糖）第三阶段 -严重的胰岛素抵抗 -受损的胰岛素分泌 - 空腹高血糖 -增高的内源性葡萄糖代谢 - 餐后高血糖,理解,因为糖尿病所付出的代价(WHO),DM者死亡率比普通人群高2-3倍。DM者心脏病卒中比普通人群高2-3倍。DM者下肢坏疽比普通人群高20倍。DM者失明率比普通人群高10倍。DM致肾脏病死亡占肾脏
10、病死亡的第二位,危害,发生致死性脑卒中的危险增加23倍 3*,2型糖尿病患者合并大血管病变的情况,发生致死性心脏病的危险增加24倍3*,高血压2,截肢的危险增加15倍4,5,7%,18%,35%,4.5%,患病率,脑血管疾病1,心电图异常2,间歇性跛行1,*与普通人群相比,危害,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 平均HbA1c 降低1%带来的收益,危险下降（ % ）, At 7.5 to 12.5 years,-40,-35,-30,-25,-20,-15
11、,-10,-5,0,任一糖尿病相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障,摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,认识,餐后高血糖对HbA1c有非常大的影响 HbA1C =PPG+FPG,HbA1c,FBG,餐后高血糖造成的差,随机化水平,0,3,6,9,Years,认识,只有餐后血糖与HbA1c高度相关,空腹血糖和餐后血糖与HbA1c水平相关性 血糖 相关系数 P 值 空腹血糖 0.238 0.332 餐后血糖 0.845 0.009,Avignon A, et al.Diabetes Care,1997; 20:1822-1826,空腹血糖与HbA1c相关性
12、无统计学意义，P0.05 餐后血糖与HbA1c高度相关，P0.05,认识,餐后血糖达标有助于提高总体血糖达标率来自2007年IDF糖尿病防治指南,HbA1c达标（7.0%）,Diabetes Research and Clinical Practice2007;77:280,认识,-糖苷酶抑制剂发展历程,第一代,第二代,第三代,维奥集团,奥恬苹,酶抑制作用更广泛，更强,+：有抑制作用 -：无抑制作用,Drugs ExpClin Res,Jannuary 1,1987;13(8):517-24.,奥恬苹对于蔗糖酶的亲和力是其生理底物蔗糖的440000倍，阿卡波糖是15000倍,奥恬苹,碳水化合物
13、,碳水化合物吸收,未服用米格列醇,服用米格列醇,回肠,空肠,十二指肠,未服用米格列醇服用米格列醇,碳水化合物吸收,奥恬苹延长餐后葡萄糖吸收窗,奥恬苹,奥恬苹 全程参与2型糖尿病治疗,米格列醇有效降低餐后血糖，是2型糖尿病的一线治疗药物。不但可联合饮食治疗降低餐后血糖，而且可与磺脲类、双胍类、胰岛素增敏剂和胰岛素联合使用。且胃肠道副作用小，并没有肝毒性。单独使用不会引起低血糖。,饮食治疗 运动锻炼奥恬苹,其它口服 降糖药物奥恬苹,胰岛素 奥恬苹,奥恬苹,纳入标准：HbA1c 6.5-9.0%FPG7mol/l,治疗方案：奥恬苹TM 50-100 mg/tid阿卡波糖 100 mg/tid,治疗周
14、期：24周,Diabetes 1999 May;48 Suppl.1:101,与阿卡波糖的血糖控制效果比较(HbA1c),148例,153例,154例,奥恬苹,奥恬苹更适合中国人群,糖尿病人饮食控制：碳水化合物占55%-65%,卫生部中国居民营养与健康状况调查 卫疾控发2002114号,奥恬苹,奥恬苹TM无肝损伤风险的-糖苷酶抑制性,奥恬苹TM约90%经小肠吸收，不经肝脏代谢以原形形式经肾脏排泄,体内安全性极高。,转氨酶,CH3,13种代谢产物,肝代谢,4甲基l，2，3苯三酚衍生物,= 单一治疗中不常见,安全且耐受性好的降糖药,= 治疗相关的不良事件,安全性和耐受性,体重增加1,2,胃肠道副作
15、用1,乳酸性酸中毒1,水肿3,降糖药,米格列醇,TZDs*,胰岛素,*TZDs =噻唑烷二酮,胰岛素促泌剂,二甲双胍,奥恬苹,Company Logo,低血糖使冠心病患者死亡率显著升高,7.9%,7%,8%,9%,10%,9.2%,死亡率（）,低血糖n131,血糖正常n9308,*P0.0001,*,Fisman EZ, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11(2): 135-43.,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Company Logo,Kir6.2/SUR 1 -胰岛细胞Kir6.2/SUR 2A -心肌细胞Kir6.
16、2/SUR 2B -血管平滑肌细胞,KATP 通道除了分布于胰腺胰岛细胞，也大量分布于心脏和血管之中，发挥着重要的生理调节作用胰岛素促泌剂对心脏及血管平滑肌中KATP 通道的抑制作用会导致产生不良的后果,KATP 通道在体内分布广泛,Company Logo,胰岛素促泌剂分类高选择性1000 x：米格列奈-唐奥低选择性10-20 x：磺脲类等非选择性2x：瑞格列奈,米格列奈钙（唐奥）：对胰岛素促泌剂受体的选择性最高,不同降糖药物吸收达峰值时间（Tmax）及消除半衰期（T1/2）比较,促泌剂发展历程,第一代SU,50年代开始用于临床,甲苯磺丁脲氯磺丙脲,第三代SU,第二代SU,60年代开始用于临
17、床,90年代初期开始用于临床,2000年开始用于临床,格列苯脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮,格列美脲,第一代非SU,瑞格列奈那格列奈,第二代非SU,米格列奈,2008年开始用于临床,正常的胰岛素呈双时相分泌, 糖尿病学许曼音, 2004;64-65,血浆胰岛素（m U/L）,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,第二时相：延迟分泌相,0.5-1.0分钟后出现持续5-10分钟后下降非生理，临床意义相当于早相,30分钟后出现缓慢但持久的分泌峰非生理，临床意义相当于晚相,T2DM患者分泌缺陷以早相缺失为主,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;4
18、0(1):73-81.,小结：重塑早相，降低餐后血糖的获益,氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理,Drugs of the Future. 2006;31:503-511,PKC ,血管内皮细胞生长因子,内皮型NO合酶内皮素-1血管紧张素II,转化生长因子胶原纤维粘连蛋白,NADPHROS,Na+/K+ ATP酶,血管通透性新血管生成,系膜增生肾小球高滤过,轴突变性和脱髓鞘,眼病,肾 病,神经病变,视网膜病变黄斑水肿、失明,肾功能衰竭,足病：溃疡/截肢、心源性猝死,高血糖，FFA,氧化应激,硫辛酸糖尿病神经病变的病因治疗,1、Diabetes，2000，49：1006-10152、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264,
