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1、High-Osmolarity Saline in Neurocritical Care: Systematic Review and Meta-Analysis,成都中医药大学附属医院重症医学科陈 骏,背景和目的颅内高压和脑水肿被认为参与造成了继发性脑损伤和不良神经系统预后。小剂量的高渗液，如23.4%高渗盐水，被用于颅内高压危险期并且作为一种防止或逆转脑组织移位的方式。我们对23.4%的盐水在神经危重症病人的使用和降低颅内压的效果进行了系统回顾和荟萃分析,Critical Care Medicine May 2013,设计检索计算机数据库，参考文献目录，文件和个人文件，以确定所有的临床研究
2、中23.4高渗盐水被用于神经重症监护患者的治疗。若研究中未直接涉及影响脑血液动力学或有临床或放射学证据颅内高压和/或脑肿胀的患者的治疗被排除,结果作者确定了符合资格的11项临床研究。从6项研究中提取提取信息进行了荟萃分析，以评估从基线到60min或最低点颅内压降低的百分数和95置信区间。固定效应荟萃分析估计，应用23.4高渗盐水后由基线至60分钟或最低点颅内压下降百分率为55.6（95置信区间，43.99-67.12; P 0.0001）,结论高渗盐水，如23.4%高渗盐水，通过低价格、少量的溶液达到了使颅内高压下降50%的效果。报道的副作用相对于被治疗的潜在的灾难性事件总体而言是微不足道的。
3、但仍需要高质量的数据来整体的确定最合适的渗透治疗剂，最佳剂量，给药的最安全和最有效的方式，和更进一步的阐释23.4%高渗盐水和渗透疗法的作用机理,研 究 背 景,颅内高压和脑水肿作为由包括创伤性脑损伤TBI，缺血性脑卒中IS，脑出血ICH，动脉瘤性蛛网膜下腔出血 aSAH，感染和肿瘤在内的几种不同原因引起的颅脑损伤的主要表现，两者都被认为将导致继发性颅脑损伤和不良的神经学预后,作为最终共同途径，未控制的脑水肿和/或颅内高压导致脑组织移位，脑缺血、脑疝，最终直接损伤重要大脑结构。因此，这些病人的重症监护的一个主要部分就是集中于识别和治疗脑水肿和颅内高压。渗透性物质是神经危重症监护管理方案的基石，
4、并且被最近的创伤性脑损伤、脑出血、动脉性蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中指南推荐。尽管缺乏高质量的临床研究，甘露醇和高渗盐水仍被最多使用并且广泛接受,由于缺乏决定性的证据，对这两种剂型的选择和使用方法都存在着显著的差异。多种不同浓度的高渗盐水都被使用，通常是2%或3%静推或持续静脉滴注，或5%, 7.5%,23.4%静推。缺乏决定性的证据支持甘露醇或者高渗盐水谁更优越。剂型选择通常基于数个因素：生物学和生理学特征，实际的和可观测的不良反应，血管内容量情况，床边快速可用性，静脉通道位置,最近的一项荟萃分析表明，等摩尔的HTS（3-7.5），在控制急性颅内压增高方面可能会比甘露醇更有效。在神经ICU作
5、者一直使用23.4高渗盐水静推管理颅内高压急症并作为一项防止或逆转急性脑组织移位的措施。相应的，作者对神经危重症患者中23.4%高渗盐水的使用进行了系统回顾，并对符合纳入标准的研究进行了meta分析，主要目的为量化23.4高渗盐水对ICP降低效果,研 究 实 施,对公开发表的文献进行系统的审查，以确定所有的临床研究中23.4的盐水被用于神经重症监护患者的治疗。（我们认为23.4和23.5符合该分析的目的）使用含有“23.4高渗盐水”“23.5高渗盐水”“颅内压”“颅内高压”“脑水肿”“脑疝”“外伤性脑损伤”“蛛网膜下腔出血”“中风”“脑出血”“神经外科”“神经重症”的文本词和医学主题词,应用电
6、脑搜索MEDLINE（1948-目前）EMBASE（1980年至今），以及循证医学数据库（Cochrane DSR, ACP Journal Club, DARE, and the Cochrane Controlled Trials Register from 1990 to present）上的相关文章。此外，验讫了23.4%高渗盐水被应用于一个关于HTS治疗颅内压升高的meta分析中标示的41份论文中。我们还搜索了个人文件和参考文献。没有语言限制,排除与神经危重症监护无关的研究或没有直接包含23.4%高渗盐水对脑血流动力学的影响或对有颅内压增高和/或脑肿胀的临床或影像学证据的病人的治疗的
7、研究。搜索工作由2个研究者(C.L., R.N.)独立完成，在2011年11月10日完成,作者提取每个研究中的以下数据：设计，目的，病人数量，方法实施，测量时间，研究的主要结论和后续结果结果评估包括ICP，脑血流、脑组织氧分压，脑组织含水量，影像学改善，格拉斯预后评分，直接归因于23.4%高渗盐水的不良结局,.Systematic Review 系统回顾 通过使用搜索策略，团队认定了37篇文章。其中有22篇因为不相关而被排除，6篇实验动物研究被排除，1篇因为使用18HTS被排除，1篇综述被排除。共有7项研究包含在内。此外，Mortazavi等人meta分析中经鉴定的41个研究中的4个相关的研究
8、被纳入。因此，共有11项研究被纳入，其中只有1个是前瞻性随机对照试验（RCT），研究总结,. Suarez等人讨论了8例常规方式不能控制的顽固性颅内高压病人（5例有aSAH）。这些措施包括速尿，甘露醇，过度换气和巴比妥类药物。20例难治性颅内高压被给予23.4高渗盐水治疗; ICP给药后减少了一半以上，并且效果持续了6小时。血清钠水平，平均动脉压，中心静脉压，或尿量没有改变。这个队列中的七名病人因为严重的神经损伤退出。 两名患者尸检未显示中央桥脑髓鞘溶解综合征的证据,Tseng等人报告了10个分级差的aSAH病例。颅内压监测、经颅多普勒被应用于患者的监测，其中6个还通过氙增强CT监测脑血流量I
9、CP降低了约75%，此外，脑灌注压、经颅多普勒流速、脑血流量都有增加。脑血管阻力降低而脑血流量增加，提示23.5%高渗盐水潜在的流变学和舒张脑血管的特性，这一发现进一步解释了其作用机理,其中一个单例中提示低灌注的半暗区在23.4%高渗盐水给药后出现，提示可能存在的“盗血现象”。目前尚不清楚这是否是一个孤立的事件，但正如作者所提到的，值得进一步研究。aSAH患者的后续报道，来自于同一组的调查对象，进一步阐释了作用机制和在该组患者中23.4%高渗盐水的潜在效用,Al-Rawi等人演示了当分级差的aSAH患者用23.5%盐水治疗后，通过脑组织氧含量和微透析探针，发现脑血流量增加同时伴随着组织氧合和代
10、谢的增加最近越来越多的研究文献提示脑组织氧分压的增加与神经系统预后改善相关,Tseng 等人进一步的研究了23.5%高渗盐水对aSAH患者压力反应性和脑血流量调节的影响。与之前的报道一致，脑灌注压、平均动脉压、流速、氙增强CT脑血流量增加被发现。有趣的是，我们注意到在23.5%高渗盐水给药时血流量的自身调节和压力反应出现了一过性紊乱。团队提供的解释和之前的降低脑血管阻力的发现一起指向一过性血管麻痹效应。重要的是，该试验中的神经系统预后提示脑血流量增加的有力结局存在剂量依赖效应,.Traumatic brain Injury外伤性脑损伤 Ware等人研究了HTS对存在甘露醇抵抗的TBI患者的作用
11、。仅有在甘露醇给药1小时后颅内压持续大于20mmHg才给予23.4%高渗盐水他们发现HTS降低颅内压更持久（96 VS 56min）并且对用药前血钠150 mEq/L的患者同样有效，ICP降低伴随着组织氧合的增加 这一发现提示ICP降低机理与血钠和血浆渗透压增高无关,.Traumatic brain Injury外伤性脑损伤 Kerwin等人在同一年报道了一个同样大小的队列，比较23.4%高渗盐水和甘露醇在外伤后颅内高压的管理中的应用 接受HTS治疗的患者给药后颅内压较给药前相比明显降低更多。作用持续时间和不良后果没有区别，神经系统预后无差别,.Traumatic brain Injury外伤
12、性脑损伤 Paredes-Andrade等人研究了在一定范围的血浆和脑脊液渗透压条件下23.4%高渗盐水对ICP的影响 HTS被应用于难治性颅内高压，不论血浆和脑脊液渗透压是多少均能降低ICP，这意味着非渗透性脱水机制的参与，也使高钠或高渗不再是使用HTS的绝对禁忌症,Ischemic Stroke缺血性卒中Diringer等人比较了在有中线偏移的缺血性卒中恶化患者中20%甘露醇和23.4%高渗盐水对脑血流量、脑血容量、氧摄取分数、脑对氧的代谢率的影响。这是一个关于等渗透剂量的甘露醇和23.4%高渗盐水的前瞻性随机对照研究。作者发现这些高渗溶液对脑血流量的影响是平均动脉压依赖性的。此外，两种药
13、都没有对脑血容量有影响，驳斥了代偿性脑血管收缩作为ICP降低机制的假说,Brain Resuscitation 脑复苏Koenig等人对神经危重症患者使用23.4%高渗盐水作为特别应用于逆转小脑幕切迹疝的方式进行了一个单中心回顾性队列研究76例发病中的57例被成功逆转，通过给药后1小时内瞳孔直径缩小，对光反射恢复和GCS评分增加大于2分评价。22例（32）存活至出院（5例伴有轻度至中度残疾）,Brain Resuscitation 脑复苏短暂的，多数可被忽略的低血压是使用HTS的主要副作用18例治疗后病人的头颅MRI并未发现中央桥脑髓鞘溶解综合征的证据一篇该研究的相关社论指出23.4%高渗盐水
14、或是急性脑复苏或“大脑密码”潜在的途径,. Meta-Analysis 荟萃分析,. Meta-Analysis 荟萃分析 为评估23.4%高渗盐水对ICP的影响进行了meta分析。上图显示了从6项研究中提取的从基线至1小时或最低值，ICP降低的百分率和95%置信区间 23.4%高渗盐水给药后ICP从基线至60分钟或最低点下降百分率为55.6%,讨 论,. 1919年，Weed和McKibben首先记录了高浓度的高渗液（30%氯化钠或饱和碳酸氢钠溶液）用于降低外伤性脑损伤猫的脑脊液压力和脑肿胀。ICP降低的确切机制仍然不明确，但可能涉及到几点：渗透压，流变学和代谢 渗透效果依赖于钠在血脑屏障的
15、低通透性和高反射系数 血脑屏障对某物质的通透性，使用“反射系数”来衡量，其范围为0-1，反射系数越大，表示通透性越低（反射系数为1）,. 高渗液建立渗透梯度，使水从细胞内和间隙进入血管内，导致脑水含量，占位效应，和ICP减少 模型假设血脑屏障完整，通透性低。渗透性脱水效应相较于病变脑组织在正常脑组织更明显，虽然仍存争议 HTS通过增加红细胞的变形性从而降低血液黏滞度而产生流变学效应。血液黏滞度的下降，为了维持CBF，血管代偿性收缩，因而使脑血容量减少和颅内压下降。这种以正常的血管反应性为前提的模型已受质疑,. 尽管并不明确，HTS的治疗作用也许存在许多其他的机制，包括使脑血管内皮细胞脱水从而增
16、加血管直径，免疫调节，以及神经内分泌效应。HTS可能通过恢复膜静息电位保护血脑屏障 HTS的药代动力学数据缺乏，但是对甘露醇的研究显示 ICP在给药后数分钟内开始降低，在15-120分钟内达到峰值，持续4-6小时。作者的经验显示HTS与之相似 目前并没有正式的甘露醇和HTS的药物经济学分析 两者的平均成本分别约为甘露醇$12/100g VS 23.4%高渗盐水$1.2/30ml,越来越多的证据，包括其他2个meta分析，显示HTS在降低颅内压方面可能优于甘露醇 本meta分析的目的在于量化23.4%高渗盐水在降低多种颅内病变导致的颅内压增高中的作用，然而，我们意识到仅仅降低颅内压只是一个实验目
17、标，如果没有真正改善患者的功能预后，也许尚有争论,本meta分析的目的在于量化23.4%高渗盐水在降低多种颅内病变导致的颅内压增高中的作用，然而，我们意识到仅仅降低颅内压只是一个实验目标，如果没有真正改善患者的功能预后，也许尚有争论 有效管理颅内高压的数据对临床医师在颅内顺应性受损和有脑疝风险的病人日常管理中是有价值的。还应该理解的是，功能结局依赖于一系列的临床因素，并没有哪一个仅通过降低ICP的干预这一项，一定能显著的改变患者结局,HTS理论上的副作用和并发症包括容量过负荷，严重的高钠血症(Na 160 mEq/L)，肾损伤，渗透性脱髓鞘综合征，脑水肿和颅内高压反跳，溶血，局部毒性。在组成该
18、系统回顾的研究中，我们发现极少的副作用 23.4%高渗盐水给药后最常见的并发症是一过性低血压，均是良性的，且和给药速度有关。在所有病例中，低血压在数分钟内得到纠正，有些是自行纠正，有些是通过使用血管加压药或者补液得到纠正,然而，当这些患者在高钠状态时应始终注意小心停药 总而言之，我们的纳入研究的试验中实验23.4%高渗盐水具有良好的安全性和有效性，正如上述试验中反应的，并且如同其他作者最近提到的，我们相信上述理论风险在实践中可能比我们认为有的还要少见,结 论,HTS和甘露醇被是治疗脑水肿和颅内高压的神经和神经外科急症的主要药物。并没有充分的科学研究显示一种药剂优于另一种，还需要考虑临床情况，作用机制，病人特性 高浓度的HTS，如23.4%高渗盐水，少量的溶液能提供极高的渗透压，达到使增高的颅内压降低50%的效果。考虑到潜在的灾难性事件被处理，文献中提到的副作用总体而言是次要的,没有足够的数据来比较等摩尔质量的甘露醇和23.4%高渗盐水的效果 然而，几个研究报道检验了23.4%高渗盐水作为甘露醇无效的补救措施,我们需要进一步的，高质量的，随机试验来确定更恰当的药剂，最佳用量，最安全有效的给药方式，进一步阐释23.4%高渗盐水和高渗疗法的作用机制，检测对功能预后结局的影响,谢 谢 聆 听 ！,
