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1、1,第二章 药物效应动力学pharmacodynamics,2,药物效应动力学,概念 药物 机体内容 药物作用及作用机制 量效关系,3,第一节 药物的作用与效应,药物作用 action 药物与机体细胞间的初始作用药理效应 effect 药物作用的结果，机体的反应,4,药理效应的基本表现,兴奋 excitation 功能的提高 抑制 inhibition 功能的降低,大脑,精神振奋,镇静思睡,5,兴奋与抑制,错综复杂相互转化 阿托品1mg 中枢10mg 中枢,6,药物作用的基本方式,直接作用 药物作用于靶位后所产生的效应间接作用（继发作用） 由药物的某种作用而引发的另一作用 肼屈嗪血管扩张/血压
2、 反射性心率,直接作用,间接作用,7,药物作用的主要类型,局部作用 药物在用药部位产生的作用全身作用 药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用 毒扁豆碱滴眼，缩瞳 腺体分泌,局部作用,全身作用,8,药物作用的主要类型,选择性 selectivity 选择性高：药理活性高，针对性强 如：青霉素 G+ 强心苷 心脏 选择性低：临床应用多，副反应多， 是副作用的药理学基础 如：阿托品,9,阿托品,腺体分泌,麻醉前给药,口干,平滑肌,胃肠绞痛,排便困难,扩瞳,检查眼底,视力模糊,心脏,窦缓,心率,阻断M受体,药理效应,临床应用,副反应,10,选择性的基础,药物在体内分布的差异组织生化功能的差异细
3、胞结构的差异选择性是相对的，与药量有关咖啡因 大脑皮层 延脑 脊髓 CNS,11,药物作用的两重性,12,治疗作用 therapeutic action,符合用药目的，达到防治疾病效果的作用对因治疗 etiological treatment 消除原发致病因子，治本对症治疗 symptomatic treatment 改善疾病症状，治标,13,不良反应 adverse reaction,与用药目的无关，并给病人带来不适或痛苦的有害反应,14,1. 副作用（副反应） side reaction,药物选择性低治疗量、症状轻、可预知 例：阿托品 例：糖皮质激素,15,2. 毒性反应 toxic re
4、action,大剂量、长疗程、严重、可预知、 应避免急性：呼吸、循环、中枢神经损害慢性：肝、肾、骨髓、内分泌 “三致” - 致癌、致畸、致突变,16,3. 变态反应 allergic reaction,药物引起的免疫反应 药物（或代谢物或制剂中杂质）作为抗原刺激机体 产生抗体，当药物再次进入机体，形成抗原抗体复 合物，导致组织细胞损伤或功能紊乱 与量无关，不可预知，与药理作用无关 例：青霉素,17,4. 后遗效应 residual effect,血药浓度降至阈浓度之下残存的药理效应 例：巴比妥类,18,5. 停药反应 withdrawal reaction,突然停药原有疾病加剧 例：受体阻断药
5、,19,6. 继发反应 secondary reaction,药物治疗作用之后所产生的不良后果 例：广谱抗生素,20,第二节 药物的量效关系,剂量,效应,21,量效关系 dose effect relationship在一定范围内药物的药理效应与剂量成比例量效曲线 dose effect curve 效应强度为纵坐标，药物剂量/浓度为横坐标,直方双曲线图,对称的S型曲线图,22,量反应 graded response药理效应的强弱呈连续性量的变化，可用具 体数量或最大反应百分率表示者心率；血压；血糖浓度质反应 quantal response，all-or-none response药理效应不
6、是随着药物剂量或浓度的增减呈 连续性量的变化，而表现为反应性质的变化 生存或死亡；惊厥或不惊厥,23,效能 最大效应（Emax）半最大效应浓度EC50 引起50Emax浓度效价强度 产生等效反应的相对浓度或剂量,量反应的量效曲线,24,效能 D B = C A效价强度 A B C D,25,半数有效量ED50 半数致死量LD50,26,质反应的量-效曲线,27,药物安全性的评价,治疗指数 therapeutic index，TI = 半数致死量 LD50 / 半数有效量 ED50 或： TI = LD5 / ED95 或： TI = LD1 / ED99,28,29,Warfarin: A S
7、mall Therapeutic Index,30,Penicillin: A Large Therapeutic Index,31,第三节 药物的时效关系,时效关系：药物效应随时间变化的关系,有效效应,效应,持续期,时间,潜伏期,残留期,起效,中毒效应,32,第四节 药物作用机制,理化反应 参与或干扰细胞代谢过程 影响酶的活性 影响生理物质的转运 作用于细胞膜的离子通道影响免疫机制 影响受体功能,33,1.理化反应,抗酸药中和胃酸治疗消化性溃疡病甘露醇提高血浆渗透压而产生脱水作用，颅内压，眼内压,34,嘌呤嘧啶,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢蝶酸合酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类,前体,一碳转移酶,PA
8、BA,2.参与或干扰细胞代谢过程,35,3.影响酶的活性,强心苷抑制Na+-K+-ATP酶， 产生正性肌力作用阿司匹林通过抑制PG合成而发挥解热镇痛抗炎作用,36,4.影响生理物质的转运,呋塞米 抑制髓袢升支 Na+-K+-2Cl- 共转运子 Na+、Cl-重吸收 利尿,37,5.作用于细胞膜的离子通道,氨氯地平 抑制Ca+ +内流血管扩张血压,38,第五节 药物与受体,受体的概念与特性受体类型受体与药物的相互作用作用于受体的药物分类受体后的信息转导,39,受体的概念与特性,受体 位于细胞膜、胞浆或胞核的功能蛋白质，能与某种微量化学物质结合，通过中介的信息放大系统产生生理反应或药理效应,40,
9、配体 能与受体特异性结合的物质 内源性神经递质、激素 外源性药物 D + R DR E,41,受体特性,灵敏性 特异性 饱和性,可逆性 多样性 调节性,42,受体 可调节性,向下调节 长期用激动药，受体敏感性或数量 向上调节 长期用阻断药，受体敏感性或数量,43,受体的类型,1. G蛋白偶联受体2. 离子通道受体3. 酪氨酸激酶受体4. 细胞内受体,44,1.G蛋白偶联受体,45,2.离子通道受体,46,3.酪氨酸激酶受体,47,4.细胞内受体,48,药物与受体相互作用,占领学说 occupation theory1926年 Clark，1937年 Gaddum 受体只有与药物结合才能被激活并
10、产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应1954年 Ariens药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性1956年 Stephenson药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经占领的受体称为储备受体,49,亲和力与内在活性,亲和力 affinity药物与受体结合的能力内在活性 intrinsic activity药物与受体结合后产生效应的能力,50,受体药物反应动力学,D + R DR EKD = k2 / k1 = D R / DRRT = R + DR ， KD = D (RT- DR) / DRDR / RT = D / (KD + D )
11、E / Emax = DR / RT = D / (KD + D )DR / RT = 50% ， KD = D,k1,k2,51,亲和力指标 KD、pD2,KD是达到Emax一半所需的药物剂量 KD小 亲和力大 反比pD2= log KD pD2大 亲和力大 正比,52,A图 亲和力：X Y Z；内在活性：X = Y = Z B图 亲和力：A = B = C；内在活性：A B C,两药内在活性相等时，亲和力决定了强度的大小两药亲和力相等时，内在活性强弱决定了效能的大小,53,作用于受体的药物分类,54,作用于受体的药物分类,激动药 agonist既有亲和力又有内在活性的药物完全激动药 ful
12、l agonist有较强的亲和力和较强的内在活性部分激动药 partial agonist有较强的亲和力和较弱的内在活性,55,作用于受体的药物分类,拮抗药 antagonist有较强的亲和力，而无内在活性的药物竞争性拮抗药 competitive antagonists非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonists,56,竞争性与非竞争性拮抗药,左图 竞争性拮抗药对激动药量效曲线影响右图 非竞争性拮抗药对激动药量效曲线影响箭头表示当拮抗药浓度增加时，激动药量效曲线的移动方向,57,受体后的信息转导,第一信使 在细胞信息转导体系中的信息分子是指传递生物信息的细胞外信使物质，如多肽类激素、神经递质及细胞因子第二信使 second messenger 是胞外信息与细胞内效应之间必不可少的中介物，为靶细胞激活后信息在胞浆内依次向下效应器传递过程中产生的信息分子,58,第二信使,环磷腺苷 cAMP环磷鸟苷 cGMP肌醇磷脂 phosphatidylinositol钙离子 Ca+,59,复习思考题,名词解释：药物、药理学、药效学、药动学、激动药、部分激动药、拮抗药、效能、效价强度。药物的不良反应有哪几种类型？简述各类型的特点。药物的剂量和效应有何关系？衡量药物安全性的指标是什么？,
