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1、中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)发作性睡病(narcoIepsy)的概念由法国医生G6Iineau在1880年首次提出，临床上以日间过度思睡(excessivedaytimesIeepiness,EDS)、猝倒(CataP1.eXy)及夜间睡眠紊乱(nocturnaIsIeepdiSturbance)为主要特征。发作性睡病可发生在幼儿阶段，从发病到确诊平均延迟822年，病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能，导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。因此，及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情，帮助患者回归社会极为重要。为提高临
2、床医生对发作性睡病的认识，指导对发作性睡病的诊断与治疗，由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组发起，邀请相关领域专家按照循证医学原则，参考国内外相关指南及研究成果，在2015年制定的中国发作性睡病诊断与治疗指南基础上，结合近年来发作性睡病的流行病学、诊断、治疗等出现的新进展，对相应内容进行补充和更新。流行病学发作性睡病是全球公认的罕见病，不同国家报道其患病率有较大差异。已公开的流行病学资料显示，全球各地区患病率从0.00023%到0.05%不等。以色列是患病率最低的国家，仅为0.00023%;在亚洲地区，韩国患病率为0.015%,中国台湾地区的患病率为0.0129%。中国大陆目前尚缺乏系统性、大
3、规模的流行病学研究。发作性睡病发病可能与HIN1.流感病毒感染及流感疫苗使用有关。中国2010年发作性睡病新发病例数明显升高，可能与2009年冬季HINI流感流行有关。北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率增加69倍，可能与2009年冬季HIN1.流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有关。欧洲高加索人的平均发病年龄为23岁，而中国人的高峰发病年龄10岁。男女均可患病，欧洲发作性睡病网络中高加索人的发作性睡病患者男女性别差异不大，但国内的一项回顾性研究结果显示中国伴猝倒的发作性睡病患者男女比率为2：1。发病机制研究结果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影响睡眠与觉醒相关神经环路的功能，导致
4、发作性睡病的发生。一、遗传机制人类白细胞抗原（H1.A）等位基因与发作性睡病1型高度相关，DQB1*06:02、DQB1*03:01与发作性睡病1型密切相关；非H1.A基因如：肿瘤坏死因子Q2以及喋吟能受体P2Y11基因等也与发作性睡病存在相关性。二、自身免疫机制外侧下丘脑分泌素(hypocretin,Hcrt)抗原和抗HCrt自身抗体均位于Hcrt神经元上，导致其在发作性睡病患者血和脑脊液中缺乏可检测的抗体。部分发作性睡病患者的体内TRIB2(tribb1.eshomoIog2)特异性抗体水平升高，但TRIB2抗体与HCrt神经元损伤的因果关系尚存在不同的意见。识别Hcrt的CD4+和CD8
5、+T细胞在发作性睡病患者中表达升高，H1N1流感病毒引起的免疫应答,通过递呈给CD4+T细胞，引发针对自身抗原的免疫反应。二、感杂机制感染源(细菌或病毒)和疫苗接种后诱导产生T细胞相关性自身免疫反应进而诱发发作性睡病症状，常见的有化脓性链球菌、甲型流感病毒、甲型流感疫苗PandemriX(葛兰素史克公司，英国)等。四、神经环路变化发作性睡病1型患者脑脊液的下丘脑分泌素7(hypocreti-1,Hcrt-1)水平下降，尸检进一步证实发作性睡病1型患者约90%的Hcrt神经元选择性丢失，继而导致了腹外侧导水管周围灰质(ventroIateraIperiaqueductaIgray)被盖背外侧核/
6、脑桥腹外侧区被盖核(Iaterodorsa1.andpeduncu1.opontinetegmentumnuc1.ei)的胆碱能神经元、蓝斑的去甲肾上腺素(noradrenaIine)能和中缝背核的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)能神经元不能抑制快速眼球运动(rapideyemovement,REM)睡眠的发生，以及通过蓝斑下核(subIaterodorsaInucIeus)影响脊髓运动神经元出现骨骼肌失张力和猝倒发作。临床表现发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉(hypnagogichaIIucinations)、睡眠瘫痪(sIeeppara1.ysi
7、s)、夜间睡眠紊乱。EDS猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中，猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与REM睡眠相关。此外，发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病，部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失，但EDS会持续存在，且病情可能出现波动。一、核心症状1 .EDS:是发作性睡病的主要临床表现，绝大多数患者有EDS症状。具体表现为：白天难以遏制的困倦或睡眠反复发作，患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡，日间小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒。一些患者可能在行走、吃饭、说话等活动时突然睡眠发作，呈现出一些无意识
8、的行为或不刻板的动作。无论患者夜间睡眠时间长短，EDS每日均会发生，并伴有持续注意力和精神运动警觉性的下降。2 .猝倒：猝倒是发作性睡病1型最具特征性的临床表现，发生率约75%,通常在EDS出现后1年内发生，也可表现为首发症状，先出现猝倒发作的患者并不罕见，容易被误诊或漏诊。目前公认的观点是，猝倒发作与清醒期REM睡眠片段插入相关，患者在清醒期突然进入REM睡眠导致骨骼肌失去张力，表现为清醒期突然发生肌张力下降伴警觉性下降，但意识相对保留。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发，负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发，少数患者进食、运动也可诱发猝倒发作。猝倒发作也可表现为局部骨骼肌无力,如眼睑下垂、
9、吐舌、言语不能、面部肌肉松弛，也可影响到颈肩部、上肢和下肢，引起头下垂、肩下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至累及全身，出现瘫倒在地等症状表现；呼吸肌通常不受累，但呼吸频率与幅度有所下降。猝倒发作时间通常短暂2min),可以迅速完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激，或者抗猝倒药物突然撤药均可能引发猝倒频繁发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态(StatUScatap1.eticus)o由于猝倒发作时的症状复杂多样，临床上容易误诊。不典型的猝倒发作包括一系列持续性肌无力症状和局部运动增多的症状：如持续的垂头、溜肩、持久的眼睑缩小和吐舌，步态不稳、强迫下蹲体位
10、等；局部运动增多的症状可能与对抗猝倒发作时所致的肌张力下降有关，较常见于儿童发病初期和猝倒持续状态的患者，临床可表现为：反复的抬眉、面部抽动、舌体搅拌、头部摇摆、颈部后仰、四肢抽动，甚至躯干和肢体的一系列抽动样动作等。最近一项研究根据视频行为-脑电-肌电特征，将猝倒发作分为诱发、对抗、无张力和恢复4个阶段。因此，猝倒发作是一个连续的动态过程，不仅表现有肌张力下降，也经常混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作，临床应注意识别。3 .入睡前幻觉：在发作性睡病患者中发生率为33%80%入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的一种梦境样体验，一般发生在入睡前，也有少数患者发生在睡眠向觉醒转换期。这种
11、幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验，通常为视觉或体感幻觉（如“灵魂出窍”感），也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。其发生机制可能与从清醒期直接进入到REM期睡眠相关，内在经历的梦境如同幻觉一样。4 .睡眠瘫痪：发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中，可能是发作时患者直接进入REM睡眠所致，通常发生率为25%50%,发作时患者虽然意识清醒，但无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验，一般持续数十秒到数分钟，在外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。5 .夜间睡眠紊乱：包括夜间睡眠不安，表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延长，以上导致睡眠片段化,发生率为30%
12、95%o可伴有睡眠中周期性腿动、不自主运动、REM期或非快速眼球运动(nonrapideyemovement,NREM)期异态睡眠及阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesIeepapnea,OSA)等。其中，REM期睡眠行为障碍(REMs1.eepbehaviordisorder,RBD)在发作性睡病人群中发生率为36%61%发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，前者起病时间更早，但暴力性动作及夜间发作次数较非发作性睡病患者少，目前尚无证据显示合并发作性睡病的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。此外，OSA在发作性睡病人群中也比较常见，其发生率超过
13、24.8%,显著高于普通人群，易漏诊或误诊。约14.7%的发作性睡病1型患者存在不宁腿综合征，其预测因素包括老年、血清铁蛋白水平低75g1.)和(或)转铁蛋白饱和度低45%)o二、其他症状1 .肥胖：无论是否存在猝倒以及是否经过药物治疗，肥胖在发作性睡病1型患者中更为常见，其体重指数(bodymassindex)多高于同龄人，通常230,并且可在发病后1年内出现体重急剧增加。肥胖可能与思睡导致的体力活动减少、基础代谢率减低有关，也与HCrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动变化有关。2 .性早熟：意大利报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道该比例为7.4
14、%,其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关。3 .精神障碍：25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%57%的发作性睡病患者伴有抑郁、兴趣低下、快感缺乏。有病例报道显示，发作性睡病可与精神分裂症并存，但相对少见。4 .认知功能损害：Hcrt-1与脑内多种神经递质及前额叶功能相关，因此发作性睡病患者认知功能损害常表现为工作记忆、执行功能和持续注意力缺陷。认知功能损害的程度与发作性睡病的严重程度、是否合并猝倒发作、病程及诊断时机、治疗等因素相关。5,偏头痛：有报道称发作性睡病1型患者中偏头痛发生率显著增高，为20%45%,女性略多于男性。量表评估与实验室检查一
15、、量表评估评估发作性睡病的核心症状及严重程度，用于筛查、诊断和疗效评估。（一）睡眠相关量表1 .EDS:Epworth思睡量表（EpworthSIeepinessScaIe,ESS）用于评估日间思睡程度；斯坦福思睡量表（StanfordS1.eepinessScaIe,SSS)适合测试受试者当下的主观倦意；U1.Ian1.inna发作性睡病量表(TheU1.1.an1.innaNarcoIepsySca1.e)用于发作性睡病思睡和猝倒症状的评估；瑞士发作性睡病量表(TheSwissNarcoIepsyScaIe,SNS)常用于筛查。2 .猝倒：情绪触发猝倒问卷(CatapIexyEmotion
16、aIQuestionnaire)是用于评估猝倒发作的简明问卷。3 其他睡眠障碍相关量表：国际不宁腿综合征(Internationa1.RestIess1.egsSyndrome)严重程度自评量表：包括10个问题的主观量表，用于衡量不宁腿综合征症状的严重程度；快速眼球运动睡眠行为障碍筛查问卷-香港版(Rapid-eye-movementS1.eepBehaviorDisorderQuestionnaireHongkong)用于评价发作性睡病可能伴发的RBDo(二)神经精神量表包括评价认知相关量表简易精神状态检查量表(Mini-MentaIStateExamination,MMSE)和蒙特利尔认知
17、评估量表(MOntrea1.CognitiveAssessment,MoCA),评价精神状况的量表如阳性阴性症状量表(PositiveandNegativeSyndromeScaIe),可以评估发作性睡病共病的焦虑抑郁量表，认知和精神状况评估包括注意力缺陷或多动和冲动(AttentionDeficitHyperactivityDisorder)量表，有些儿童患者需要用到自闭症谱系筛查问卷(AutismSpectrumDisorderScreeningQuestionnaire)筛查、通过MMSE和MoCA评估患者认知水平。二、神经电生理检查全面的神经电生理检查包括夜间多导睡眠监测(noctur
18、naIpo1.ysomnography,nPSG)及次日进行日间多次睡眠潜伏期试验(muItip1.esIeepIatencytest,MS1.T)o诊断发作性睡病1型时，nPSG及MS1.T为可选检查项目，诊断发作性睡病2型时，nPSG和MS1.T为必选检查项目。此外，nPSG还有助于评估夜间睡眠状况、发现夜间睡眠伴随的发作性事件，如：REM睡眠期肌张力失弛缓现象(REMs1.eepwithoutatonia,RWA),鉴别其他睡眠障碍如睡眠呼吸障碍和周期性肢体运动(PeriOdiCIimbmovement,P1.M)事件等，对于病情的全面评估具有重要价值。1.nPSG:为排除异常昼夜作息习
19、惯、睡眠不足等因素对检查结果的影响，推荐在监测前2周，通过体动记录仪或睡眠日记记录睡眠-觉醒时间表，以确保持续和充足的睡眠时间，且这2周的数据采集要包含2个周末，以了解工作日和周末可能出现的作息差异，因为周末与平时的睡眠存在很大变异性。前夜nPSG要求患者卧床时间至少7h,卧床时间应与受试者的主要睡眠时间一致。检查不应在一夜气道正压通气(POSitiVeairWayPreSSUre,PAP)压力滴定后进行(包括分夜滴定或PAP滴定)。发作性睡病nPSG特点主要表现为：入睡潜伏期缩短、N1.期睡眠增加、N3期睡眠减少等睡眠结构的改变，并可能出现入睡期REM睡眠(SIeePonsetREMperi
20、od,SOREMP)、入睡后醒转次数增加、睡眠效率下降、微觉醒指数增加、P1.M增加、REM睡眠期眼动指数升高、RWA阳性并出现梦境演绎行为(dreamenactmentbehavior)等。2 .MS1.T:是发作性睡病的重要诊断依据，可量化日间思睡程度。MS1.T应该在nPSG监测次日进行，并确保前夜睡眠时间大于6h。nPSG检查结束时，注意避免在REM期唤醒受试者。按照AASM(AmericanAcademyofS1.eepMedicine)2.6版本，MS1.T由连续5次每次间隔2h的小睡测试组成。第一次小睡测试应在nPSG结束后1.53h内进行，以后每两小时进行1次，应进行5次，如果
21、已采集到2次SOREMP,测试次数可以减少为4次。SOREMP不仅见于发作性睡病，也可见于睡眠剥夺、睡眠呼吸障碍、抑郁状态等。MS1.T阴性并不能完全排除诊断，必要时需要重复nPSG和MS1.T检查。重复进行MS1.T检查的指征包括：首次检查受药物、外部环境、检查条件或其他因素的影响而得到阴性结果，临床怀疑发作性睡病，但之前的MS1.T结果为阴性时。3 .清醒维持试验(maintenanceofwakefuInesstest,MWT):用于评估受试者在日间安静环境中保持清醒的能力，此检查不是发作性睡病的诊断性试验。美国睡眠医学会推荐,当发作性睡病、OSA,轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间
22、觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其日间保持清醒的能力，避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标。试验中每次测试的持续时间、入睡判断标准、患者所采取的体位在不同研究团队间存在一定差异，尚无统一标准。研究者可以根据研究目的，参考相关文献制定操作流程。三、脑脊液Hcrt-1检测脑脊液中的Hcrt-1含量是发作性睡病1型的确诊指标。患者有发作性睡病的临床症状，且脑脊液HCrt7浓度WIIOpg/m1.或小于以同一标准检验正常者平均值的1/3时，诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90%。推荐测定脑脊液HCrt7的指征包括：患者具有EDS症状，但M
23、S1.T检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MS1.T结果阴性，却伴有典型猝倒发作；由于个人原因或研究条件限制无法完成MS1.T检查者；患者使用中枢神经系统药物并可能会对MS1.T结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MS1.T阳性而无法明确诊断者。四、基因检测大量研究已经证实，H1.A等位基因与发作性睡病高度相关，尤其是发作性睡病1型。H1.A-DQBI*06:02等位基因是发作性睡病最重要的遗传风险因素，其在发作性睡病2型患者的阳性率为40%50%,而在发作性睡病1型患者中的阳性率高达86%98%,存在DQB1.*06：02增加患病风险20倍。因此，对于发作性睡病1型患者检
24、测该基因是很重要的，如果无猝倒症状且DQBI*06:02阴性基本可排除发作性睡病1型。DQB1*0301也可增加发作性睡病1型的发病风险，国内一项全基因组关联研究(genome-wideassociationstudies,GWAS)发现，DQB1.*0301等位基因与发作性睡病早年发病有关。H1.A-DQBI*06：03、*06:01、*05:Ok*06:09和DQB1*02等位基因则表现为保护作用。五、脑影像学检查不管是发作性睡病1型还是2型患者，至少首次就诊时需进行脑核磁共振、CT检查，有助于排除相关的脑部肿瘤、脱髓鞘病、变性病及脑损伤导致的继发性发作性睡病。六、免疫相关检测目前尚未发现
25、发作性睡病特异性抗食欲素神经元及受体抗体。但对于发病初期患者或疾病进展的患者，应进行自身免疫脑炎相关抗体检测。TRIB2被发现在发作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神经元损害的结果,目前还缺乏循证医学研究证据。诊断标准依据国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3),将发作性睡病分为2型：发作性睡病1型，即HCrt缺乏综合征，既往称为伴猝倒的发作性睡病；发作性睡病2型，既往称为不伴猝倒的发作性睡病。发作性睡病诊断流程见图1。MS1.T:多次睡眠潜伏期试验；SOREMP:入睡期快速眼球运动睡眠；Hcrt-1:下丘脑分泌素-1图1发作性睡病诊断流程（1,2型）一、发作性睡病1型的诊断标准必
26、须同时满足以下2条标准：1 .每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。2 .满足以下1项或2项条件：（1）有猝倒发作（符合定义的基本特征），和经过标准的MS1.T检查平均睡眠潜伏期W8min,且出现22次睡眠始发REM睡眠现象，即SOREMPoMS1.T检查前进行nPSG检查，出现SOREMP（睡眠起始15min内出现的REM期）可以替代1次日间MS1.T中的SOREMPo（2）放射免疫法检测脑脊液中Hcrt-1水平WI1.Opg/m1.或以同一标准检验正常者平均值的13o幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或日间打盹时间延长，如果临床强烈怀疑发作性睡病1
27、型，但MS1.T的诊断标准不能满足，推荐重复MS1.T检查。患者存在EDS和脑脊液HCrt7水平降低，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。二、发作性睡病2型的诊断标准必须同时满足以下5条标准：1 .每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。2 .标准MS1.T检查平均睡眠潜伏期W8min,且出现22次SOREMPoMS1.T检查前进行nPSG检查（保证6h以上睡眠），出现SOREMP（睡眠起始15min内出现的REM期）可以替代1次日间MS1.T中的SOREMPo3 .无猝倒发作。4 .放射免疫反应法检测脑脊液中HCrt7水平110pg/mI,或以同一标准
28、检验正常者平均值的13o5,思睡症状和（或）MS1.T结果无法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟障碍、药物的使用或撤药所解释。如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断做出后，经检测脑脊液Hert7浓度WIIopg/m1.或经同一标准检验的正常者平均值的1/3,应重新修正诊断为发作性睡病1型。三、鉴别诊断（一）EDS的鉴别1 .0SA:主要表现为上午思睡，但发作性睡病的日间思睡程度更重，在小睡后会感到一段时间的头脑清醒，而OSA患者在小睡后多不会感到头脑清醒。此外，OSA患者无猝倒发作，临床常将合并OSA的发作性睡病患者漏诊。当患者日间思睡的程度难以用OSA解释、
29、思睡症状出现早于打鼾的发生（如儿童时期发病）、经有效的无创通气治疗后日间思睡改善不明显时，应怀疑存在发作性睡病的可能。可通过检测脑脊液HCrt的含量来鉴别。2特发性睡眠增多：特发性睡眠增多患者常缺乏REM睡眠相关的症状如猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪等，MS1.T中未出现2次或2次以上SOREMP。与发作性睡病相比，特发性睡眠增多患者夜间睡眠效率通常更高，可出现宿醉式睡眠，以及持续时间更长但不解乏的日间小睡，患者常常无多梦主诉。3 .克莱恩-莱文综合征（KIeine-1.eVinsyndrome,K-1.S）:K-1.S以反复发作的过度思睡为主要临床特征，同时伴有认知、精神和行为异常，发作间期功能
30、状态正常。过度思睡每次持续2d至5周，通常这种发作每年超过1次。睡眠监测仅出现总睡眠时间延长，无其他特异性表现。4 .睡眠不足综合征和睡眠-觉醒节律紊乱：日间思睡不伴有猝到现象，而且只要保证充足的睡眠时间和保持正常的作息时间就可以消除日间思睡。5 .神经和精神类疾病：中枢神经系统疾病如脑部（尤其是下丘脑或中脑喙部）的感染、血管性疾病、肿瘤、夕H为、结节、神经变性病以及某些遗传代谢性疾病可能导致类似发作性睡病的表现，应诊断为疾病引起的发作性睡病（继发性发作性睡病）。借助于颅脑影像学和脑脊液等检查做出相应中枢神经系统疾病的诊断。精神疾病如不典型抑郁症、双相障碍和躯体形式障碍也可以表现过度思睡，但不
31、会出现典型发作性睡病的MS1.T特征和脑脊液中食欲素水平的降低。6,药物和物质滥用：镇静或催眠类药物、酒精或滥用毒品可引起过度睡眠、日间思睡或小睡增多。对于这类病例需要详细询问病史、用药史，一般无需进行nPSG,除非怀疑伴有其他睡眠障碍。对于病史不详的可疑患者可以给予必要的尿液毒物学筛查。（二）猝倒的鉴别1 .癫痫：两者极易混淆，癫痫患者通常日间没有不可抗拒的思睡发作，癫痫发作时可伴意识丧失，不能回忆发作过程，发作期脑电图可见痫样放电。而发作性睡病患者猝倒发作时意识清醒或不完全丧失，发作前常可预感到，并主动采取保护性动作，避免或减少跌倒外伤，发作后可回忆发作过程。另外，录像显示与癫痫发作不同，
32、猝倒发作的动作不具备刻板性。2 .假性猝倒：精神疾病相关的假性猝倒发作常常发生在有人在场的情况下突然倒下，但有保护性姿势从未受过伤。精神心理因素可以诱发，暗示治疗和心理治疗能减少或消除发作，精神心理评估、MS1.T和脑脊液中食欲素检测有助于鉴别。3 .其他：猝倒除了与部分正常人放声大笑时感觉肌肉无力进行鉴别外，还要与低血压、短暂性脑缺血发作、晕厥、神经肌肉疾病及睡眠瘫痪加以区分。在疑难病例中，是否抗抑郁药物治疗明显有效，可能有助于猝倒的鉴别诊断。少数情况下要考虑存在诈病和物质滥用的可能，MS1.T有助于鉴别上述疾病。治疗一、治疗目标发作性睡病的总体治疗目标为：1 .通过心理行为疗法和药物治疗，
33、减少EDS、控制猝倒、改善夜间睡眠。2 .帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能。3 .尽可能减轻共病的症状。4 .减少和避免药物干预带来的不良反应。二、非药物治疗控制发作性睡病症状首先需考虑非药物治疗，这是治疗发作性睡病的基础。同时，某些不宜进行药物治疗的特殊患者（如怀孕和儿童早期），非药物治疗是必要的方法。非药物治疗可增强患者信心，提高治疗依从性，改善发作性睡病症状，减少共病发生。（一）日间规律小睡日间规律小睡可持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量。建议任何年龄未服药和服用兴奋性药物的患者均进行日间规律小睡，以改善主观和客观的过度思睡症状。每日安排特定时间小睡23次，
34、每次1520min,对缓解EDS和提高警觉性有显著效果。对学龄期患者，应重视午休的重要性。对多数患者，短时间的小睡（不超过30min）对缓解症状即有明显帮助，但幼儿发作性睡病患者需要相对较长时间的小睡才能获益。（二）睡眠卫生习惯良好的睡眠卫生习惯可有效缓解EDS、减少共病和提高治疗依从性。这些习惯措施包括：维持有利于睡眠的环境（如房间安静，光线、温度适宜等），保持规律的睡眠-觉醒节律；避免睡眠剥夺，保证充足高质量夜间睡眠，夜间睡眠时间至少8h,条件允许时可适当延长，达到睡眠满足；避免不当使用镇静剂；加强体育运动，管理体重。（三）社会心理支持和认知治疗通过社会家庭支持，在患者的学习、工作、生活等
35、方面给予理解和帮助。家长、老师应对患儿表示理解，鼓励其采取积极的、健康的生活态度，学业负担不宜太重。允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务。另外，发作性睡病患者发生交通和职业事故的风险增加，患者在择业方面应避免驾驶、高空及水下作业等高危性的工作。帮助患者认识发作性睡病的症状、掌握症状出现后的应对措施，了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及预后，了解疾病症状对人际关系、工作等的影响，从而减少患者由于过度担忧造成的心理负担。此外，具有疾病经验知识的病友提供的同伴互助支持也有重要帮助，指导患者接纳自己，正确认识疾病，做好与疾病共存的心理准备，积极面对疾病，综合治疗、提高生活质量。三、药物治疗发作
36、性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。免疫治疗可以作为一种创新治疗手段，应给予适当关注。(一)EDS的治疗治疗EDS的首选药物是替洛利生(pitoIisant)、莫达非尼(InOdafiniI)Y-羟丁酸钠(gamma-hydroxybutyrate,sodiurnoxybate),其他药物包括阿莫达非尼(armodafiniI)、哌甲酯缓释片(methyIphenidate)、索林非妥(soIriamfetoI)、马口引味(mazindoI)等。EDS治疗推荐药物和意见见表1o表1日间过度思睡治疗推荐意见药推证精神说明物荐据药品级级a别别替IA不是可有效改善成人发作性睡病的EDS
37、症状。洛级级常见的不良反应包括：头痛、失眠、腹部利推证不适等生荐据莫IA一类可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。达级级常见的不良反应包括：头痛、恶心、口干、非推证紧张、呕吐、血压增加尼荐据-羟I级A级一类可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应为体重降低等。值得注意丁推证的是，羟丁酸钠有可能会使睡眠呼吸暂停酸荐据加重。应避免Y-羟丁酸钠和酒精、镇静剂钠马I A叫级级 喋推证荐据索 I C 林级级 非推证 妥荐据同时服用一类可有效改善成人发作性睡病的EDS症状，对一线用药产生耐药的患者，也可考虑应用马呷喋。常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等还没可有效改善成人发作性睡病的
38、EDS症状。有在常见的不良反应包括：失眠、头痛、恶心、国内食欲降低、烦躁等申请上市，尚未进行精神药品的判定哌I1.C甲级级酯推证一类可作为一线治疗药物疗效不佳或因不良反应停药的治疗选择。常见的不良反应包括:头痛、情欲波动、食欲不振、心悸、高血荐据压等注：推荐级别分为I、II、I1.1.3个级别，证据级别分为A、B、C、D4个级别根据推荐意见分级的体系，即GRADE(GradesofRecommendation,Assessment,DeveIopmentandEva1.uation)分级体系修订;a来源于国家药品监督管理局()1.替洛利生(I级推荐，A级证据)：替洛利生作为首选药物，是新型组胺
39、H3受体拮抗剂/反向激动剂，通过增加中枢神经系统内源性组胺和其他兴奋性神经递质，如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素的释放，达到改善EDS和猝倒的作用，并于2016年和2019年先后在欧盟和美国被批准用于治疗发作性睡病，属于非精神管控的、发作性睡病EDS的治疗药物。临床研究结果显示，替洛利生能显著降低ESS评分。长达5年的研究验证，该药物长期疗效稳定，具有良好的耐受性和安全性。替洛利生需要按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反应和耐受性使用最低有效剂量，最大剂量不得超过36mgdo替洛利生随早餐单次服用，吸收良好且迅速，血浆浓度在给药后大约3h达峰，半衰期为1012h,常用剂量为1836mgd常见
40、的不良反应包括失眠、头痛、恶心、焦虑等。通过评估用药的风险与获益，可以考虑推荐替洛利生用于儿童EDS的临床应用。2,莫达非尼（I级推荐，A级证据）：莫达非尼可以改善65%90%的EDS症状。莫达非尼于1980年首次在法国应用于治疗发作性睡病，1998年通过美国食品与药物管理局（FDA）批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSA的思睡症状。莫达非尼药理作用包括3方面：低亲和性阻断多巴胺转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统多巴胺能神经传递；增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经兴奋性活动；增加丘脑结节乳头核的Hcrt依赖性组胺能神经传递。但目前研究没有发现莫达非尼可以改善猝倒发作。莫达非尼口
41、服吸收良好，半衰期为914h,服药24d后药物达到稳态血药浓度。莫达非尼治疗发作性睡病的初始剂量为每天IOOmg,此后每5天增加50100mg,直至达到标准剂量200400mgo通常建议在早晨顿服200mg,如果仍残留思睡症状，可逐渐增量至400mgd,分2次在早晨和中午服药。常见的不良反应有头痛、神经质、胃肠道反应、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性。阿莫达非尼为莫达非尼的R型异构体。3 .-羟丁酸钠（I级推荐，A级证据）：产生于中枢神经系统，是两种羟丁酸受体亚型的神经递质。大剂量用药对Y-氨基丁酸B型受体起作用。
42、多项研究结果表明，Y-羟丁酸钠能显著改善发作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和疾病严重程度。无论主观评估（ESS）或客观评估（MS1.T或MWT）,Y-羟丁酸钠治疗过度思睡的单药疗效优于单用400mg的莫达非尼。-羟丁酸钠能够通过改善夜间睡眠不安，从而达到缓解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜间加服1次。常见的不良反应包括恶心、头晕、夜间遗尿、头痛、胸部不适和睡眠障碍，睡眠呼吸障碍也有报道。足量服用会引起快速镇静和记忆缺失，大剂量会引发呼吸抑制和死亡。4 .马响味（I级推荐，A级证据）：为非苯丙胺类精神振奋剂，主要通过大脑中隔区产生拟交感神经作用。马响味最初用于治
43、疗单纯性肥胖，1975年首次用于治疗发作性睡病,使85%的患者EDS症状得到改善，并减少50%的猝倒发作。最近一项针对难治性发作性睡病的研究发现，马呻味对莫达非尼、哌甲酯和Y-羟丁酸钠耐药的患者的过度思睡症状的改善率达60%,亦可明显缓解猝倒发作。马叫味常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。5 索林非妥（I级推荐，C级证据）：是一种具有双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（dopamineandnorepinephrinereuptakeinhibitors,DNRIs）,已被证实用于治疗成人与发作性睡病相关的EDS,可改善觉醒，推荐每日服药1次，清醒状态下用药。因为有干扰睡眠
44、的可能，因此避免在入睡前9h内服药；起始应用剂量为75mg,最大剂量为150mg;根据疗效和耐受性，索林非妥增加1倍剂量至少每隔3天；常见的不良事件包括头痛、食欲下降、失眠、恶心和胸部不适，大多数为轻度或中度严重程度。6.哌甲酯（II级推荐，C级证据）：为苯丙胺类精神振奋剂，可以改善发作性睡病患者大部分的过度思睡症状，作用机制类似于安非他明类药物。哌甲酯主要经肝脏代谢，代谢产物无药理活性。哌甲酯缓释片起始每日1次18mg,早晨口服，最大剂量不超过每日54mg。常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等；罕见的不良反应为精神疾病；青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合
45、征患者慎用；禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者。哌甲酯存在潜在的滥用性。15%35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳，根据药物治疗剂量和时间增加剂量或联合用药来优化疗效。替洛利生可联合莫达非尼或其他EDS治疗药物的长期疗效和安全性已得到临床研究验证。莫达非尼200300mg/d可加用510mg的哌甲酯普通片或马响喋，联合用药必须在临床严密监测下使用，其安全性尚无临床研究证据。（二）猝倒的治疗目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂(三环类、文拉法辛)。三环类抗抑郁剂(tricyc1.icantidepressants,TCAs)、选择性
46、5-羟色胺再摄取抑制剂类(seIectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)通常不具有很强的促醒效应，而替洛利生及羟丁酸钠可同时改善猝倒和EDSo选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(seIectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(seIectivenoradrenaIinereuptakeinhibitors,NaRIs)则具有一定的促醒作用。这些药物也可联合使用。猝倒的推荐药物和意见见表2o表2猝倒治疗的推荐意见药物推荐级别证据级别精神药品a
47、说明替洛利生I级推荐A级证据不是可有效治疗成人发作性睡病的猝倒发作。其他信息参考表1Y-羟丁I级A级证据一类可有效治疗成人发作性睡病的猝倒发作。其他信息参考表1酸钠推荐文拉法辛I1.级推荐C级证据不是可有效治疗成人发作性睡病的猝倒发作。常见的不良反应包括：恶心、头晕、性功能障碍等，也可导致血压升高和心率加快。有证据显示，停药有可能导致猝倒发作复发氯米帕明I1.级推荐C级证据不是可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应包括：便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等帕罗西汀I1.级推荐C级证据不是可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率等瑞波西汀I1.级推荐C级证据不是可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应为失眠、头晕、便秘、直立性低血压、性功能障碍和排尿困难等马叫味I1.级推C级证据一类可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗，若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马呷味。其他信息参荐考表1注：推荐级别分为I、II、I1.1.3个级别，证据级别分为A、B、C、D4个级别根据推荐意见分级的体系，即GRADE(GradesofRecommendation,Asse
