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1、,中药外用制剂的研发与评价,现代中药制剂教育部重点实验室(江西中医学院) JIANGXI UNIVERSITY OF TCM,朱卫丰,1,2,t课件,红三七软膏,3,t课件,1.中药外用制剂研发的现状,4,t课件,中药外用制剂研发的现状,Part. 1,5,t课件,皮肤疾病制剂上市品种市场状况,6,t课件,中药外用制剂上市品种数量情况,软膏剂在已批准外用剂型中占较高的比例,7,t课件,申请、报批中药外用品种数量情况,申报(含补充申请/仿制品种)数量逐年增加,8,t课件,药典收载品种概况,1985年版中国药典收载中药外用制剂29种 1990年版中国药典收载中药外用制剂31种 1995年版中国药典
2、收载中药外用制剂39种 2000年版中国药典收载中药外用制剂43种 2005年版中国药典收载中药外用制剂51种,呈上升趋势,药典收载的中药外用剂型有：贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、酊剂、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂（油脂性、水溶性、乳剂型）露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂,9,t课件,一组数据,药典/部颁标准中中药软膏剂的现状,以油脂型基质为主，含有大量的中药粉未，质量标准很低,药典、部颁标准中52个中药软膏，39个采用油脂性基质 52个中药软膏，35个有中药粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存 部颁标准乳剂型基质软膏100%采用皂性乳化剂、吐
3、温和司盘 部颁标准乳剂型基质软膏100%采用硬脂酸、凡士林为油相 中国药典7个外用散剂，4个临用前调制成为软膏剂 部颁标准97个外用散剂，31个临用前调制成为软膏剂 药典、部颁标准中52个软膏中品种仅1个有鉴别与含量测定,10,t课件,新药注册管理办法的修订,1985年卫生部正式出台新药审批办法；1992年卫生部进行了有关审批办法的修改和补充；1999年国家药品监督管理局出台了新的新药审批办法；2002.12.1国家药品监督管理局执行新修改的新药审批办法（试行）；2005.7.1国家食品药品监督管理局执行新修改的新药审批办法；2007.7.10 发布局令第28号药品注册管理办法，10.1正式执
4、行。 评审技术要求逐步提高，对新药研发提出了更高的要求。,11,t课件,中药外用制剂研发的思考,Part. 2,12,t课件,解决思路,立足经典名方的研究开发(外用散剂)产品的二次开发研究技术水平应有前瞻性,13,t课件,加强基础研究,共性技术,辅料与制备,质控与评价,适宜中药特点的设计与评价方法差异化的基质辅料与制剂技术完善的质量标准控制与稳定性深入的经皮渗透及体内外评价,提升技术水平加强二次开发增强产品竞争力继承发展外治法,中药外用传统制剂,中药外用新型制剂,14,t课件,研发过程链控制,提取分离,浓缩干燥,处方工艺设计,辅料筛选,工艺优选,质量标准,处方前研究,制剂研究,质量评价,稳定性
5、,中药外用制剂研发过程链控制,15,t课件,中药外用制剂研发的探索,Part. 3,16,t课件,十一五支撑计划课题适宜中药特点的外用制剂共性技术研究,17,t课件,研发过程链控制,提取分离,浓缩干燥,处方工艺设计,辅料筛选,工艺优选,质量标准,处方前研究,制剂研究,质量评价,稳定性,中药外用制剂研发过程链控制,18,t课件,乳膏研发过程链控制,载药量与基质选择乳化剂选择稳定性的评价(外观的定量评价),19,t课件,适宜中药特点的软膏制剂油水分散共性技术研究,解决稳定性减少筛选盲目性,质量及稳定性评价,溶度参数及理化参数表征,20,t课件,多成分体系理化参数表征,指标成分法重量法粒径法,H/有
6、机相双梯度RP-HPLC法,表观溶解量,表观分配系数,表观解离常数,溶度参数法,21,t课件,溶度参数()是表征分子间相互作用的参数。,具有加和性质，可用于表征中药混合物体系的物理化学性质；是“相似相溶（容）” 和“相似寻找相似”原则的定量表达，可用于衡量物质之间相容性；可用于剂型设计与评价，对于研究药物的提取、分离、扩散、释放、渗透及制备等过程的物理化学变化有重要的指导意义。,中药提取物溶度参数表征,22,t课件,溶解分配扩散,油相-药物-水油相-乳化剂-水药物-乳化剂,溶解性能分配性能表面性能,溶度参数的表征意义,23,t课件,查表法,计算法,实验法,直接计算法基团贡献法,浊度法平衡溶胀法
7、黏度法薄层色谱法反相气相色谱法,溶度参数计算方法,24,t课件,溶度参数表征及方法学研究,良肤及复方混合物有效成分直接估算(J/cm3)1/2，25),良肤处方为例进行溶度参数表征,25,t课件,良肤及复方混合物有效成分Constantinou-Gani法估算(J/cm3)1/2，25),26,t课件,多成分体系溶度参数表征,白鲜皮提取物及良肤复方混合物IGC法测定(J/cm3)1/2，25),27,t课件,两种物质的溶度参数是否相等或相近是判断两种物质能否互溶的原则，是“相似相溶”规则的量化表达。,溶度参数法表征溶解量,28,t课件,软件系统具备的功能该软件系统具备已知结构成分溶度参数的计算
8、能够处理反相气相色谱（IGC）测定的数据,进行溶剂或基质筛选,HSPiP软件系统,29,t课件,良肤组分与常用溶剂的RED(溶度参数差值),Hansen溶解球表征良肤溶解性能,30,t课件,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,白鲜皮提取物,全方混合物,良肤组分与常用溶剂的Hansen球三维图,31,t课件,溶度参数法表征油水分配性能,药物的油/水分配系数与药物、油、水三者溶度参数之间有以下关系：,式中，i、 o 、 a分别为药物、油相和水相的溶度参数，K为药物i在油相o和水a相 之间的分配系数，Vi为药物的摩尔体积，Vi/ Vo为油相、水相的体积比。,a：试验值，b：ACD logP预测值,32,
9、t课件,H梯度RP-HPLC测定pKa,H梯度RP-HPLC流动相中甲醇的比例保持恒定，酸碱缓冲液以不同比例混合，使pH呈线性变化基本原理物质不同解离状态在色谱中保留行为的差异,33,t课件,H/有机相双梯度表征多成分logP和pKa,甲醇/pH双梯度过程中pH,甲醇/pH双梯度色谱条件,34,t课件,H/有机相双梯度表征多成分logP和pKa,35,t课件,外用油水分散制剂乳化剂辅料筛选,几乎所有中药外用油水分散制剂品种的油相采用硬脂酸、凡士林，乳化剂采用硬脂酸皂、吐温和司盘为乳化剂。结构复杂、成分多样的中药成分与乳化剂是否相融？,2010版药典中与美国药典USP30相同的乳化剂,36,t课
10、件,乳化剂的筛选,界面张力降低,界面膜强度,HLB值理论,相转变温度法（PIT法）,相转变温度PIT,37,t课件,乳化剂的筛选,溶度参数理论,R比值理论,38,t课件,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,在有机概念图上凡是090以内的物质都可以看作是具有乳化能力的物质，其乳化能力受I/O比值（角）和与原点的距离(碳链长度)的影响。,39,t课件,基本原则根据角大小，每隔1015选择一种乳化剂；角最小和角最大的乳化剂链长不能相等，应保持一长一短或一短一长；乳化剂与被乳化剂的油链长（C原子数目）及结构应相近；,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,A型乳化(O/W型)，各乳化剂的量应按角大小自I和O轴
11、向着A线成倍数地递增；B型乳化(W/O型)则自两轴向着B线成倍数递增。,40,t课件,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,41,t课件,阴离子,乳化剂,自乳化,非离子,外观性状,评价指标,经皮渗透性,稳定性,D优化设计Design Expert 7.1.6,良肤油水分散乳膏的研究,42,t课件,良肤油水分散乳膏低能乳化工艺,43,t课件,阴离子,乳化剂,自乳化,非离子,外观性状,评价指标,经皮渗透性,稳定性,空间填充设计优化JMP8.0,良肤油水分散乳膏高压均质工艺的研究,44,t课件,良肤油水分散乳膏高压均质工艺,45,t课件,良肤油水分散乳膏的体外评价,微观形态pH值电导率Zeta电位粒径及
12、粒径分布,丹皮酚白鲜碱梣酮 甘草次酸,流变特性触变性动态黏弹性,离心实验耐热耐寒实验近红外反射/透射光扫描法分析,Js、Ps、tL、Qs等,累积释放量、释放速率,46,t课件,近红外反射/透射光扫描法分析,基本原理：多重光散射理论量化参数：粒子迁移速率、平均粒径、乳化相厚度、稳定性指数应用特点：直接测量而不需要稀释，直接表述分散体系的真实状态 缩短样品稳定性测试时间，得到客观准确的量化数据,47,t课件,近红外反射/透射光扫描法分析,样品动态变化曲线,稳定性指数(越小越好),48,t课件,流变学特性分析,流变曲线、屈服应力、触变性、动态粘弹性用于乳膏体系处方筛选、工艺设计、质量控制及稳定性评价
13、,涂抹、铺展性能,灌装、挤出性能,药物释放、吸收性能,49,t课件,流变学特性分析,Brookfield LVDV-2+PRO旋转粘度计,Anton Paar Physica MCR101流变仪,50,t课件,流变学用于稳定性分析,0月流变曲线,1月流变曲线,2月流变曲线,0月屈服应力,1月屈服应力,2月屈服应力,51,t课件,药动学评价局部皮肤动力学（丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸）血药动力学（丹皮酚）,体外透皮吸收小鼠腹部皮肤TT-6D Franz扩散池40%乙醇生理盐水HPLC同时测定丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸,良肤乳膏,良肤乳膏的透皮吸收及药动学评价,52,t课件,小鼠给药后不同时
14、间皮肤中有效成分的滞留量(g/cm2, XS, n=3),良肤乳膏皮肤局部动力学,53,t课件,四种主要有效成分在皮肤内T1/2()均较小，30min内迅速渗透进入皮肤，并在局部蓄积，与良肤能够迅速止痒相吻合，T1/2()均较大，均大于24h，在皮肤局部长时间均有较强的蓄积作用，有利于药物在皮肤深层局部长时间发挥药理作用。,良肤乳膏皮肤局部动力学,54,t课件,小结,立足经典名方的研究开发(外用散剂)产品的二次开发研究技术水平应有前瞻性,55,t课件,良肤组分与常用溶剂的Hansen球三维图,甘草次酸,白鲜皮提取物,全方混合物,结果表明，良肤所含组分以及全方混合物的溶度参数均比较接近，与溶解量的结果一致。,56,t课件,谢 谢,57,t课件,
