中药制药工艺下课件.ppt

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1、三、超临界流体萃取,（Supercritical Fluid Extraction，SCFE）,1,t课件,（一） 超临界流体(SCF),2,t课件,SCF:在临界温度和临界压力以上的流体 处于超临界状态时，气液两相分界面消失,超临界流体具有和液体相近的密度，其黏度与气体相近，扩散系数为液体的10100倍，因此，能通过分子间的相互作用和扩散作用对许多物质有较好的渗透性和较强的溶解能力。,3,t课件,超临界流体的发展,1822年，首次报道1879年，发现超临界流体对固体有溶解能力1970年 从咖啡豆提取咖啡因1992年，首先报道了超临界聚合反应,4,t课件,（二） 超临界流体的性质,5,t课件,

2、（三）超临界流体的主要特性,密度类似液体压力和温度的变化均可改变相变粘度, 扩散系数接近于气体SCF的介电常数，极化率和分子行为与气液两相均有着明显的差别,6,t课件,二. 超临界流体萃取技术,SCF具有选择性溶解物质的能力，并随着临界条件（T，P）而变化。 可从混合物中有选择地溶解其中的某些组分，然后通过减压，升温或吸附将其分离析出。,7,t课件,二 氧 化 碳 气 瓶,贮 罐,夹带剂罐,萃 取 釜,解 析 釜,解 析 釜,分 离 柱,箱冷,计量流,泵压高,泵压高,（一）超临界流体萃取的流程,8,t课件,（二）常用的流体介质,二氧化碳临界温度：31临界压力：7.37MPa,9,t课件,（三）

3、 改性剂,常用的改性剂有甲醇，丙酮，乙醇，乙酸乙酯等,10,t课件,（四）超临界CO2萃取技术的特点,萃取能力强，提取率高温度和压力的改变都可改变溶解度 超临界CO2临界温度低，操作温度低,11,t课件,提取时间快、生产周期短 操作参数容易控制 可直接从单方或复方中药中提取不同部位或直接提取浸膏进行药理筛选,12,t课件,有抗氧化、灭菌作用 应用于分析或与GC、IR、MS、LC等联用成为一种高效的分析手段 提取中药，质量稳定且标准容易控制萃取工艺，流程简单，操作方便,13,t课件,超临界流体萃取的应用,医药工业,化学工业,食品工业,化妆品香料,中草药提取酶，纤维素精制,金属离子萃取烃类分离共沸

4、物分离高分子化合物分离,植物油脂萃取酒花萃取植物色素提取,天然香料萃取化妆品原料提取精制,14,t课件,（五） 在医药工业中的应用,提取有效成分药物成分分析药物干燥，制粒生化药品的提取和提纯,15,t课件,中药制药工艺的基本过程,有效方药,药效物质,适宜剂型,中药药效物质提取、分离、纯化的新技术、新工艺,中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,有效成分、有效部位 有效标准提取物 ：相对明确的药效成分特定的药理活性严格的质量标准,16,t课件,1,2,3,4,中药制药工艺的基本过程-传统中药,17,t课件,第九章 纯 化,通过各种提取方法所得到的有效成分是提取液,还需要进一步纯化精制,除去杂质,对

5、于?剂型是必需的过程.,18,t课件,中药注射剂的定义,中药注射剂系指以中医理论为指导，采用现代科学技术方法，从中药天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内，包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。,19,t课件,中药注射剂的分类,小针剂（每支220mL）大输液（每瓶50100mL）冻干粉针剂（每瓶0.20.5g）,按物态,20,t课件,我国特有的中药新剂型生物利用度高、作用迅速在治疗常见病、多发病及抢救急危重症中发挥了重要的作用,中药注射剂的特点,21,t课件,中药注射剂不良反应类型：以过敏反应为最多见,22,t课件,中药注射剂制备

6、和质量控制,中药注射剂大多数以药材或饮片为原料经提取精制后配制而成，客观上存在杂质较多、有效物质含量差异较大、容易带进热原等问题。 按照中药注射剂研究的技术要求，注射剂在生产过程存在许多质量问题，需要采取有效措施来提高中药注射剂的质量。,23,t课件,1、澄明度的问题（1）除去鞣质：常见的除去鞣质的方法有明胶沉淀法、醇溶液调pH值法、聚酰胺除去鞣质法、沉淀法等。（2）溶液最佳pH值：要根据有效成分的理化性质，调节溶液的pH值，或在灭菌前，有意调高溶液的pH值。（3）使用增溶剂：常用的增溶剂为胆汁，用量为0.1%1%。,24,t课件,2. 刺激性问题3. 剂量与疗效的关系4. 质量标准问题5.

7、设备与质量控制6. 热原问题（pyrogen） 热原：它是指细菌内毒素的脂多糖。,25,t课件,纯化的方法,一、沉淀剂方法 沉淀剂法是在中草药提取液中加入某些试剂使产生沉淀，以获得有效成分或除去杂质的方法。常用的沉淀剂有乙醇、明胶等。（一）乙醇 蛋白质-变性而沉淀 皂苷-溶解度降低而析出 2、操作方法：,浓缩提取液,滤液,加乙醇，静置，过滤,1、沉淀原理,26,t课件,铅盐沉淀法：铅盐沉淀法为分离某些中草药成分的经典方法之一。通常将中草药的水或醇提取液先加入醋酸铅浓溶液，静置后滤出沉淀，并将沉淀洗液并入滤液，于滤液中加碱式醋酸铅饱和溶液至不发生沉淀为止，这样就可得到醋酸铅沉淀物、碱式醋酸铅沉淀

8、物及母液三部分。,沉淀剂法,27,t课件,3. 注意事项：乙醇加入量的控制 (1) 传统计算法 (2) 酒精剂法,V浓C浓=V稀C稀,酒精计,28,t课件,4. 应用举例-摘自中国药典2005年版1部,29,t课件,2008 Baidu,30,t课件,旋转蒸发仪-回收溶剂（乙醇）的装置,沉淀剂法,31,t课件,（二）明胶溶液,1. 沉淀目的：除鞣质（1）鞣质的性质：鞣质是多酚性化合物，广泛存在于植物药材中，既溶解于水又溶解于醇，因此，生药的水或乙醇提取液常含有大量的鞣质。（2）除鞣质的原因：,影响澄明度注射时疼痛，注射部位易结硬块,32,t课件,（二）明胶溶液1、鞣质性质： 鞣质多元酚的衍生物

9、，中药植物药材中广泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有较强的还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热时，可发生氧化、水解、缩合反应，生成不溶性物质。2、除鞣质目的：（1）一般纯化方法不容易除尽，经灭菌会产生沉淀，影响澄明度，制剂的稳定性差。（2）鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，注射时刺激疼痛，往往在注射部位结成硬块。除去鞣质通常用明胶溶液。,沉淀剂法,33,t课件,2. 沉淀原理：明胶中肽键与鞣质结合成鞣酸蛋白质沉淀。,明胶 Gelatin,34,t课件,中药水煎浓缩液,滤液1,加入2%5%明胶溶液，过滤,滤液2,浓缩，加乙醇（除明胶），过滤,3. 操作方法,35,t课件,3. 除鞣质的方法 明胶是一

10、种蛋白质，与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白，因而可除鞣质，该反应在pH4.05.0时最灵敏。 明胶沉淀法：在中药水煎浓缩液中，加入2%5%明胶溶液，至不产生沉淀为止，静置、滤过除去沉淀，滤液浓缩后，加乙醇，使含量达75%以上，以除去过量明胶。改良明胶沉淀法：水煎液浓缩，加入2%5%明胶后稍经放置，不须滤过即再加入乙醇至含酸量达70%80%，静置过夜，滤过即得，该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用。,沉淀剂法,36,t课件,（三）石灰乳 常用的石灰乳溶液含量为20%30%，石灰乳中的钙离子能与提取液中的有效成分及杂质结合成钙螯合物、钙盐等。因此，通过过滤，可将有效成分与杂

11、质分开。,沉淀剂法,37,t课件,二、吸附剂法 常用的吸附剂有活性炭、纸浆、聚酰胺和熟石膏等。（一）活性碳 1. 活性炭性质： 吸附力的大小与活性炭的？有关。一般活性炭表面可达200500m2/g。 2. 吸附目的：除色素、细菌、热原（ pyrogen ）。,38,t课件,3. 操作方法：（1）冷吸附法（2）热吸附法（3）碳层助滤法（4）柱层吸附法,39,t课件,（二）纸浆 纸浆的制作，是取碎滤纸剪碎，用注射用水浸泡片刻，再煮沸约30min，搅拌成糊状，倒入纱布中挤干水分后，晒干以备用。（三）聚酰胺（Polyamide） 聚酰胺是由酰胺聚合而成的一类高分子物质，商品名：锦纶、尼龙。 聚酰胺的种

12、类繁多，如：锦纶6、锦纶66、锦纶46、锦纶11、锦纶1010等，其中锦纶6和锦纶66既亲水又亲脂，其亲水、亲脂性较好。,40,t课件,（四）熟石膏 熟石膏的吸附力较好，操作简单，价廉易得。在浓缩的提取液中，加入熟石膏粉适量，搅拌均匀，制成粉团状，在7080烤干。再以95%乙醇冷浸23次，搅拌过滤，回收乙醇即成。（五）滑石粉 滑石粉吸附力较小，可用于吸附挥发油、色素和黏液质等，吸附后的溶液易于过滤。对有效成分几乎不吸附，是滑石粉的优点。,41,t课件,三、改变杂质环境条件方法（一）冷藏（二）加热处理（三）调节酸碱度（四）离心沉淀,冰柜,冷冻离心机,（不适合大容量）,42,t课件,四、萃取法 萃

13、取法是利用中药的有效成分和杂质，再两种互不相溶的溶剂中分配系数不同的原理，而达到分离的目的。（一）分液漏斗法,梨形分液漏斗,43,t课件,下口瓶,广口瓶,44,t课件,（二）逆流萃取法,逆流萃取柱,连续逆流提取设备,45,t课件,（三）萃取法的注意事项1、萃取法仅适用于有效成分性质已经清楚的中药。2、在萃取过程中，通过各种方法观察有效成分是否 已提取尽。3、乳化的问题。4、常用的萃取溶剂：石油醚、乙醚、乙酸乙酯、 正丁醇、水。,46,t课件,五、透析法 透析法是利用透析膜的特殊性质，将提取液中的有效成分与杂质分离的一种方法。用于大分子物质（如蛋白质、多肽、多糖等）的纯化，它可以利用不同规格的透

14、析膜除去夹杂在其中的杂质，主要是小分子物质。 缺点：不适合大量生产。,平衡透析法(equilibrium dialysis),47,t课件,血液透析（Hemodialysis）血液透析系将患者血液引入透析器中，利用半渗透膜两侧溶质浓度差，经渗透，扩散与超滤作用，达到清除代谢产物及毒性物质，纠正水、电解质平衡紊乱的目的。 A procedure for removing metabolic waste products or toxic substances from the bloodstream by dialysis.,48,t课件,六、盐析法 水溶液加无机盐（常用氯化钠、硫酸钠、硫酸胺等

15、）饱和时，可使有些物质溶解度降低，甚至成为沉淀析出，这种性质可用于分离纯化。,三七粉,提取液（三七皂苷甲),药 渣,戊醇,提取液,98%乙醇,三七皂苷乙析出,蒸干，加水溶解，滤去不溶物，加硫酸镁饱和。,三七,49,t课件,除上述方法外，还有分馏法，利用沸点不同借以分离，层析法等，然而实际操作中常常是几种联用。,50,t课件,七、过滤法 过滤法是用过滤器材将混悬液中的固体不溶物分离出来。（一）滤材 本身是多孔性物质，并能起过滤作用的材料，均称为滤材。1、织物类(1) 棉织物,棉帆布，广泛应用于过滤、橡胶.,漂白布,51,t课件,纱 布,粗 布,52,t课件,2. 脱脂棉,将脱脂棉制成球状,53,

16、t课件,3、滤纸,定性滤纸定量滤纸,54,t课件,各种规格的滤纸,55,t课件,4、石棉及棉板 能耐强酸、强碱及高温。,棉 板,石棉绒,56,t课件,5、垂熔玻璃板6、凝胶,57,t课件,58,t课件,（二）滤器1、搪瓷漏斗、玻璃漏斗和塑料漏斗,玻璃漏斗,塑料漏斗,59,t课件,2、布什漏斗,3、垂熔玻璃漏斗,60,t课件,（三）过滤法 1、常压过滤 2、减压过滤 3、加压过滤,61,t课件,层析柱,62,t课件,63,t课件,提取-纯化-浓缩-干燥-剂型与工艺选择,64,t课件,浓 缩,敞口的浓缩锅单程型蒸发器（升膜、降膜或旋转刮膜式蒸发器等）,65,t课件,一、降膜蒸发器工艺原理 该设备通

17、过顶部分配器把物料均匀分布到各加热器加热列管内，物料通过列管外部的蒸汽加热，达到沸点进行浓缩。由于物料浓缩是在真空状态下进行，物料沸点低，适用于热敏性物料浓缩。二、升膜蒸发器工艺原理 料液由蒸发器底部引入，进入加热管后迅速沸腾汽化，产生的二次蒸汽高速上升。料液被上升蒸汽带动，沿管壁程膜状迅速上升，并在此过程中继续蒸发。进入分离器和二次蒸汽分离后，由分离室底部排出成品浓缩物料，浓度达不到要求时进行再循环浓缩。由于含杂质较多的物料结垢倾向大于降膜系统，近几年较少使用。三、强制循环工艺原理 物料在列管内高速流动，通过外部蒸汽加热升温，过热物料在分离器内闪蒸进行浓缩。达到要求物料浓度时，开始出料，同时

18、不断的补充待浓缩物料。该类型蒸发器适用于含有晶体和较易结垢物料的浓缩。四、板式蒸发器工艺原理板式蒸发器，物料从板间通过，并被蒸汽加热而蒸发。汽液混合物从出口处排出，进入分离器，在分离器中将汽液分离，从而获得浓缩物料和二次蒸汽。在多效蒸发中，浓缩的物料和二次蒸汽将进入下一级蒸发器，继续蒸发。该类型蒸发器适用于较洁净物料的浓缩。,66,t课件,三效节能浓缩器,67,t课件,双效节能浓缩器：本设备用于中药、西药、葡萄糖、淀粉、味精、乳品、化工等液料的浓缩，尤其适用于热敏性物料的低温真空浓缩。用户根据液料量来选定规格。,68,t课件,定义：浓缩过程通常是用加热的方法，运用蒸发原理，使溶液中部分溶媒汽化

19、并除去，从而提高溶液的浓度。 第一节 煎煮浓缩一、煎煮浓缩法的优缺点优点：操作简单，设备不复杂，不需要严格控制。 浓缩温度高、浓缩时间长，仅适用于遇热稳定的原料；缺点 溶媒无法回收，仅适用于提取液为或极稀乙醇者； 敞口蒸发易落入各种杂质，影响质量。,69,t课件,二、设备,（一）常压浓缩,可倾式夹层锅由锅体、支架、蜗轮、蜗杆等部件组成，锅体可作180度以内的转动，设备采用敞口式可浓缩设计，主要用制药、食品化工、轻工等行业对料液的煎煮和浓缩。该设备与物料接触部分采不锈钢制造，具有较好的耐腐蚀性能，经久耐用，符合GMP要求。同时根据用户要求，亦可增加搅拌装置。,70,t课件,（二）减压浓缩,减压浓

20、缩是使蒸发器内形成一定的真空度，将溶液的沸点降低，进行沸腾蒸发操作。,71,t课件,真空减压浓缩锅,72,t课件,干 燥一、定义 干燥是指将热能传递给湿物料使其中的水分汽化并排除，使物料的含湿量降低到规定的水平。二、目的 提高其稳定性，达到一定规格标准，及便于进一步的处理。,73,t课件,三、喷雾干燥,高速离心喷雾干燥机,74,t课件,75,t课件,76,t课件,77,t课件,剂型与工艺选择,中药工业生产,中药材的预处理及炮制中药有效成分（部位）的提取与中药浸膏的生产中药制剂的生产,第一节 概述,78,t课件,一、中药材的预处理及炮制,1、常见的炮制方法： 炒、炙、煅、蒸、煮、煨、焯等。2、G

21、AP（Good Agricultural Practice） 中药材生产质量管理规范（1）GAP的提出 GAP是欧洲特殊药物制造协会于1998年3月在布鲁塞尔会议上提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，是为确保中药材的质量而制定的。（2）GAP的实施 我国于2002年6月颁步了中药材GAP生产管理规范。,79,t课件,80,t课件,车前基地,81,t课件,（3）GAP控制中药质量主要体现在 GAP对中药材种植基地的自然环境提出了严格的要求。 GAP要求每种中药材都要按照自身的特点，制定出一 套标准操作规程（SOP），以严格控制中药材的质量。

22、（4）实施GAP亟待解决的一些问题 资金问题是制约实施中药材种植GAP认证的瓶颈 种植条件的可控性问题（如，地黄）,地黄 Radix Rehmanniae,82,t课件,二、中药材有效成分（或部位）的提取与中药浸膏的生产1、浸膏：中药材的水提取液经浓缩乃至干燥而得的黏稠膏状物或固体。2、特点： 有效成分在浸膏中比例小，因此药剂量大； 是一类用以生产现代剂型的中成药的中间产品； 是具生物活性的化合物群。,三、从中药浸膏生产中成药 中药工业化生产的最终产品-中成药（中药制剂）,83,t课件,第二节 剂型的选择,中药剂型和工艺的选择直接影响质量和疗效，是中药制药的关键步骤。 中药制剂最突出的问题是服

23、用量大，原因是粗提物多。,一、选择剂型应注意,1、临床需要2、药物性质3、用药对象4、处方剂量（如：透皮制剂）5、其他因素,丸散膏丹，神仙难辨,84,t课件,二、剂型与药效的关系,E = f (A, S, C)E: effect A: active S: sensitive C: concentrationA(药物本身的活性，性质)；S(患者对药物的敏感性，如，吃抗过敏药)；,不可改变,药效,活性,敏感性,浓度,85,t课件,三、常见中药剂型（一）中药固体制剂1、片剂（tablets） 片剂系指以药材提取物、药材细粉或两者相加为原料，加入适宜辅料（adjuvant）混匀压制而成的圆片状或异形片

24、状的制剂。2、中药片剂的生产流程 配料制颗粒压片包衣包装,86,t课件,（1）配料（2）制颗粒 湿法制粒 干法制粒（3）压片 单冲压片机 旋转多冲压片机（4）包衣 糖衣；薄膜衣. （5）包装 瓶装；铝塑泡罩复合包装,87,t课件,单冲压片机,88,t课件,多冲旋转式压片机工作过程示意图,89,t课件,2、中药胶囊剂 硬胶囊剂（hard capsules） 软胶囊剂（soft gelatin capsules） 肠溶胶囊剂（enteric capsules）,硬胶囊剂的生产流程大体可分为：配料制颗粒充填包装四大环节,90,t课件,手动装囊器,扩充资料,91,t课件,3、散剂（pulveres）、

25、颗粒剂（granule） 散剂：指一种或多种药材混合制成的粉末 状制剂，有内服和外用之分。(2) 散剂的一般生产工艺： 粉碎过筛混合分剂量包装,92,t课件,四边封多列颗粒包装机,93,t课件,94,t课件,4、丸剂(1) 定义： 丸剂是指药材细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形制剂。(2) 分类： 分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸、蜡丸和微丸、滴丸等。,大蜜丸滚轴展示,大蜜丸样品,95,t课件,刮板式炼蜜罐,(3) 蜜丸的生产工艺：炼蜜、配料、和药、制丸、包衣。,嫩蜜、中蜜及老蜜,96,t课件,（4）滴丸的工艺原理： 分散的固体或液体药物与水性或油性基质混合均匀，通过滴嘴逐滴进入冷却剂中并固化成滴丸。 配料混合滴制成丸洗涤干燥定剂量分装。,9滴头,97,t课件,（二）中药液体制剂 纯水（蒸馏水、去离子水、反渗透水）、注射用水及灭菌注射用水。,1、中药水针剂 容器，易折曲颈安瓿, 规格为1mL、2mL、5mL、10mL和20mL。2、中药粉针剂3、中药大容器注射剂,98,t课件,四、中药工艺智能化技术 工艺流程的图纸，多用计算机绘图，CAD(computer aided design, CAD), AutoCAD,99,t课件,谢谢!,100,t课件,