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1、肥胖相关性肾病,肥胖相关性肾病(ORG)的定义,由肥胖引起的肾脏损害统称为肥胖相关性肾病(ORG)。包括肥胖相关性肾小球肥大症（OB-GM）和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化（ OB-FSGS）,2,该病起病隐匿，早期仅表现为微量清蛋白尿，多数患者在就诊时已经发展为显性蛋白尿，尿蛋白量为少到中等量，部分患者的尿蛋白可达肾病综合征范围，有些患者在就诊时就出现中、大量尿蛋白。肾小球滤过率逐渐下降，而后血肌酐水平升高。本病镜下血尿发生率低，不出现肉眼血尿；水肿程度较轻。半数患者合并高血压、高尿酸血症或高脂血症等，此外还有一些患者伴有糖代谢异常（ 如糖耐量降低）和睡眠呼吸暂停综合征等表现。,3,目 录,
2、4,ORG的流行病学,5,ORG的流行病学,英国流行病学数据表明，体重指数30 kgm2的肥胖人群有27.2合并白蛋白尿。葡萄牙研究结果表明，肥胖是慢性肾脏疾病(CKD)发病的独立危险因素，肥胖者中CKD患病率为33.7。中国研究显示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿发生率为9；2002-2006年共10093例肾组织活检资料，ORG的发生率在5年间由0.62上升至1.00。,6,ORG的诊断及鉴别诊断,7,ORG的诊断,ORG多见于成年肥胖患者，老年及儿童肥胖者也可发生，男性多于女性。肾损害发病隐匿，早期仅表现为肾小球滤过率增高及微量白蛋白尿。肾病患者有以下特点需考虑本病：(1)肥胖，BMI28kg
3、m2和或男性腰围85cm，女性腰围80cm。(2)少到中等量蛋白尿，且以中分子蛋白质为主或即使有大量蛋白尿而无明显低蛋白血症和水肿等。(3)肾脏体积增大，肾小球滤过率增高。(4)肾活检表现为肾小球体积普遍增大，或伴有FSGS病变。,8,ORG的诊断,需排除引起肾小球硬化和(或)肾小球肥大的其他肾小球疾病如糖尿病肾病、高血压肾硬化、特发性局灶节段性肾小球硬化等疾病。,9,鉴别诊断,良性小动脉硬化性肾硬化症 又称高血压肾硬化症，因为高血压可造成血管内皮细胞功能损害而出现微量清蛋白尿，进一步发展可出现蛋白尿及肾功能损害，故需与本病鉴别。前者蛋白尿较轻，起病前有较长的高血压病史（一般 10年），肾小管
4、功能损害早于肾小球功能损害，肾脏病理检查可见小动脉硬化，即入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉内膜增厚，管腔狭窄及增厚，而后者为肾小球弥漫性肥大或局灶节段性硬化,10,鉴别诊断,糖尿病肾病：糖尿病肾损害期患者肾脏病理检查即可见肾小球肥大，、期时可出现微量清蛋白尿，随病程进展可出现大量蛋白尿及肾功能损害，肾脏病理检查可见结节性或弥漫性肾小球硬化，且患者血糖明显升高，而ORG活检则多呈节段性，增生性病变不明显,11,鉴别诊断,继发性FSGS：肾单位减少（如反流性肾病、肾脏发育异常、孤立肾等）、HIV或二醋吗啡相关肾病等均可引起FSGS，可依据病史及原发病特征做出鉴别特发性FSGS： 特发性FS
5、GS起病年龄较轻，临床表现为典型的肾病综合征，水肿及低蛋白血症较突出，OB-FSGS起病年龄较大，水肿及低蛋白血症不明显，但动脉粥样硬化严重。,12,ORG的发病机制,13,14,胰岛素抵抗高瘦素血症脂代谢异常RAAS活化氧化应激,15,胰岛素抵抗,胰岛素通过刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子(IGF)合成，促进肾小球肥大；通过上调转化生长因子-、I型、型胶原及纤维蛋白mRNA表达，促进肾小球硬化；通过刺激内皮细胞纤溶酶原激活物抑制因子-1的产生，导致血液高凝状态，加重血管病变；通过刺激肝脏合成脂蛋白，导致高脂血症，参与肾损伤过程。,16,胰岛素抵抗,胰岛素还能增加肾小管对尿酸的重吸收，导致
6、高尿酸血症而加重肾脏损害。长期的IR还能够激活交感神经系统、增加远端小管钠离子的重吸收以及诱发血管平滑肌细胞肥大，导致高血压的发生。,17,高瘦素血症,瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，增加肾小球内转化生长因子-1表达及型胶原mRNA水平，并通过旁分泌机制导致肾小球系膜细胞增生。瘦素还能诱导肾小球内皮细胞的氧化应激，增加局部氧自由基，从而刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的增生，导致肾小球硬化和蛋白尿。,18,脂代谢异常,高脂血症通过作用于肾小球系膜细胞表面的LDL受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。另外，巨噬细胞释放经活化氧分子氧化的LDL，后者被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后
7、，转化为泡沫细胞。泡沫细胞可释放多种炎性因子，促进系膜基质的增生，参与肾小球硬化的发生。LDL和氧化的LDL通过影响肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，使肾小球血流动力学发生改变，导致GFR及血管通透性增加，促进肾小球硬化的发生。脂质对肾小球足突细胞有直接的毒性作用。,19,RAAS活化,肥胖时髓袢重吸收钠增加是RAAS活化的重要原因。高瘦素水平、高胰岛素血症、交感神经系统激活均可以活化RAAS，导致血管紧张素(Ang)产生增加。肥胖者Ang长期过表达，除增加肾灌注外，还能诱导炎性反应，加重肾脏病理改变，导致蛋白尿进展。,20,氧化应激,肥胖时，NADPH氧化酶氧化途径被激活，导致大量活性氧簇
8、产生，体内氧化应激水平明显升高。给予Zucker肥胖鼠高脂饮食饲养后，肾组织活性氧簇、NADPH氧化酶、肿瘤坏死因子-、核因子-B和尿白蛋白排泄率均显著增加，而氧自由基清除剂四甲基哌啶和核因子-B阻滞剂二硫代氨基甲酸吡咯烷能够降低上述产物的增加。脂联素基因敲除小鼠尿液过氧化氢水平显著升高，给予脂联素或甲酰胺治疗可显著改善这种变化。,21,22,ORG的治疗,23,24,减轻体重,单纯通过生活方式干预减轻体重能够使ORG患者尿白蛋白排泄率降低3551.33，同时伴甘油三酯、尿酸以及血压水平显著下降。Giordani等报道，短期限食治疗能够显著改善重度肥胖合并糖尿病患者GFR水平。研究发现，重度肥
9、胖者经减重手术治疗后，体重指数、GFR、肾血流量以及蛋白尿均显著下降。Hou等研究发现，严重肥胖者存在肾功能异常，减重手术12个月后其GFR明显改善。,25,改善IR,二甲双胍可通过AMP活化蛋白激酶的介导，诱导脂肪酸的氧化，从而减少脂肪的合成，增加周围组织葡萄糖的吸收，使肌肉组织无氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲双胍同时抑制肝糖异生和输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢，还有降低血脂及抑制食欲、减轻体重的作用。杨小娟等发现，二甲双胍通过降低代谢综合征伴肾脏损害患者体重，改善IR，显著降低尿白蛋白水平。,26,改善IR,噻唑烷二酮类化合物，即PPAR激动剂，如吡格列酮可改善胰岛B细胞功能、胰岛素抵抗及
10、相关的代谢紊乱。动物实验证实此类药物对ORG的治疗有效，其机制可能为活化的PPAR 通过上调脂联素受体，增强脂联素的表达，抑制炎性介质的释放和氧化应激的发生，减轻胰岛素抵抗，修复足细胞损伤，减少足细胞脱落，保持足细胞数目，从而降低蛋白尿，发挥肾脏保护作用例。但对于人体ORG的治疗的有效性安全性还需要临床观察。,27,ACEI或ARB,ACEI或ARB通过抑制RAAS激活，降低肾小球高灌注，减少蛋白尿，还可改善IR而不影响脂代谢，延缓肾脏病变的进展。研究发现，ACEI类药物卡托普利能够显著降低ORG患者尿白蛋白排泄水平。另外，ARB类药物奥美沙坦可显著降低ORG患者高血压、肾小球高灌注及24 h
11、尿蛋白水平，延缓CKD的进展。在应用过程中应注意监测肾功能及血钾水平。因为应用后会导致出球小动脉扩张，球内“ 三高” 症状降低，使血肌酐水平有一定程度的上升，上升幅度35%正常反应，可不停药，但若大于此值则应停药。,28,DPP-4 抑制剂和GLP-1类似物,首先，研究员敲除 C57BL/6J 小鼠的 apoE 基因，给予高脂饮食（HFD），建立肥胖相关小鼠模型。其次，将西格列汀（DPP-4 抑制剂）以 0.3% 浓度加入饮食中。16 周后，获得小鼠肾脏组织。同时，分别对肾系膜细胞（MCs）给予油酸 200uM 联合不同浓度的艾塞那肽 -4（GLP-1 类似物）。通过肾脏油红染色及甘油三酯检测
12、法来测定 MCs 的甘油三酯浓度。通过 RT-PCR 检测 SREBP、FAS、PPAR、CPT-1 和 ATGL 基因的表达。研究发现，在西格列汀治疗组，肾脏油红 0 染色面积明显低于对照组。而给予艾塞那肽 -4 治疗后，SREBP 和 FAS 的 mRNA 表达下调，而 PPAR、CPT-1 和 ATGL 基因表达上调。艾塞那肽 -4 能改善肾系膜细胞的脂质代谢，这可能是艾塞那肽 -4 延缓肥胖相关肾病的作用机制。,29,其他药物,其他一项荟萃分析表明，他汀类降脂药物阿托伐他汀可改善CKD患者估算的GFR水平，减少白蛋白尿。维生素D3能够减轻糖尿病肾病患者尿白蛋白，延缓肾损害。此外，选择性抗炎药物、重组脂联素蛋白以及纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂针对ORG发病机制作用靶点，能够降低肥胖动物模型尿白蛋白排泄。上述药物对ORG患者是否具有同样作用，能否改善患者肾功能进展，尚需要进一步的研究证实。,30,预后,与非肥胖FSGS相比，本病进展相对缓慢，但部分患者仍可进展为ESRD，OB-FSGS患者5年和10年肾存活率分别为77和5 1，其预后与血肌酐、尿蛋白量相关，而与BMI及肾小球直径无关。,31,Thank You !,
