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1、耶氏肺泡子菌肺炎临床特征分析耶氏肺抱子菌(Pneumocystisjirovecii,PJ)是免疫能力低下人群肺部感染的条件致病菌，可导致耶氏肺施子菌肺炎(Pneumocystisjiroveciipneumonia,PJP)OPJ也是获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)与器官移植患者常见的并发症1。此外，随着抗肿瘤药物及免疫抑制剂的广泛应用，PJP患病率日益增长。PJ无法通过实验室培养诊断。PJP起病隐匿，进展迅速，临床对于PJP认识尚存在误区，致其死亡率高。本研究回顾性分析了中日友好医院154例确诊PJP患者既往史、临床症状、实
2、验室检查、影像学检查及预后情况，旨在为PJP早期诊断及判断预后提供参考依据。对象与方法一、对象回顾性分析2017年5月至2020年8月中日友好医院就诊的临床诊断为PJP的患者，共154例，男性89例(57.8%),女性65例(42.2%),未见儿童患者。患者年龄1886岁，平均年龄(53714.8)岁，其中W30岁患者占9.1%(14154),3160岁占51.9%(80/154),61岁占39.0%(60/154)o根据患者住院期间的预后情况(治愈、放弃治疗和死亡)，将患者分为存活组和死亡组，放弃治疗的患者计入死亡组，存活组103例(66.9%),死亡组51例(33.1%)o本研究经中日友好
3、临床研究伦理委员会批准（201971-K067）。PJP诊断标准：（1）表现为与PJP相符的症状和影像学表现；（2）病原学检查如痰或支气管肺泡灌洗液（bronchoa1.veo1.arIavagef1.uid,BA1.F）/肺组织活检等PJ检测阳性（染色镜检或核酸检测）。同时满足以上两者可临床诊断为PJP2OAIDS确诊依据2018年中华医学会感染病学分会艾滋病学组制定诊疗指南，于疾控中心实验室进行WeSternb1.ot确认试验，确认人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）-1抗体阳性3。免疫抑制剂包括：（1）钙调磷酸酶抑制药，如环抱素；（2）糖皮质激
4、素类，如泼尼松、泼尼松龙；（3）烷化剂，如环磷酰胺。二、方法1.试剂与仪器：CD4+T淋巴细胞计数试剂盒（美国BD公司），（1,3）-B-D葡聚糖（1,3-B-D-GIUCOSidase,BG）定量检测试剂盒（北京金山川科技发展公司）；PJ核酸检测试剂盒（上海之江生物科技股份有限公司），EB病毒（Epstei-Barrvirus,EBV）核酸定量检测试剂盒和巨细胞病毒CcytomegaIovirus,CMV）核酸定量检测试剂盒（中山大学达安基因股份有限公司），核酸提取仪GeneROteX96（西安天隆科技有限公司）,扩增仪AB1.QuantStudio5（美国赛默飞世尔科技公司），涎液化糖链抗
5、原-6（Krebsvonden1.ungen-6,K1.-6）外送至丽珠（珠海）医学实验室使用1.umipu1.seG1200发光仪检测；乳酸脱氢酶（Iactatedehydrogenase,1.DH）检测试剂盒（北京利德曼生化股份有限公司）使用日立AU5800全自动生化分析仪检测。2 .检测方法及参考范围：CD4+T淋巴细胞计数使用流式细胞仪法测定，参考范围为4141123个I;BG使用动态比浊法检测，参考范围为5102拷贝/m1.判断为阳性。3 .统计学分析：采用SPSS21.0进行统计学分析，对服从或者近似服从正态分布的计量资料采用无S的形式进行描述，独立样本t检验进行统计学分析；对不服
6、从正态分布的计量资料，使用M（Q1,Q3）进行描述，使用非参数检验进行统计学分析；对计数资料，使用卡方检验进行统计学分析。P0.05为差异具有统计学意义。结果一、一般资料154例临床诊断为PJP患者的标本类型，包括BA1.F126例（81.8%）,痰27例（17.6%）,经皮穿刺肺组织1例（0.6%）,其中2例患者经支气管肺活检，取得的肺组织标本经六胺银染色后可见肺泡腔内肺抱子菌聚集，经病理诊断为PJP。154例PJP患者中11例H1.V阳性（7.1%）,11例曾接受实体器官移植（7.1%）,罹患实体肿瘤10例（6.5%）,血液系统疾病23例（14.9%）,结缔组织病51例（33.1%）,肾脏
7、疾病43例（27.9%）,主要为肾病综合征（19/43）与膜性肾病（10/43）o呼吸系统疾病83例（53.9%）,主要为间质性肺病（39/83）与I型呼吸衰竭（42/83）。132例患者（85.7%）近1个月内使用免疫抑制剂，其中使用糖皮质激素者占97.0%o二、临床症状与体征PJP患者的临床症状与体征中，发热、咳嗽、呼吸困难及肺部湿啰音最常见（表1）。76例患者为急性病程（49.4%）,23例为慢性病程急性加重（14.9%）,43例为慢性病程（27.9%）,12例为亚急性病程（7.8%）o表1154例耶氏肺抱子苗肺炎死亡组与存活组患者临床特征顺目存活匆死亡组磔倒数检测侑例数险测值f冲年ms
8、)10350.614.05169.814J-3.7560.001性别(例)103512=0,6700.869男性6029*4322Ia床症状与体征10351一85/10341/512=0,1040.747领64/10328/512=0.7420.389ffS46/10335/512=7.8590.005瞬44/10316/512=1.8460.17440/10310/512=5.7510.0169,S9S48/10330/512=2.0380.153sts400.0IU1.o108例患者检测CD4+T淋巴细胞，其中96例患者100.0ng/1.(74.4%),43伊J200.0ng/1.(47
9、.8%)o41.6%和56.2%的PJP患者血/呼吸道标本EBV核酸和CMV核酸阳性。19例患者检测K1.-6,其中18例435.0Um1.(94.7%),见表1。影像学检测数据显示,71例PJP患者接受胸部X线检查，其中41例患者肺部纹理增厚(57.8%),49例出现渗出性炎性改变(69.0%)o此外，130例接受胸部CT检查的PJP患者中，表现为弥漫多发性磨玻璃影/网格影者高达90.0%(117/130)o四、预后存活组与死亡组临床特征比较见表1,2组间患者的年龄、1.DH、白细胞、1.YM、动脉氧分压(partia1.pressureofoxygen,Pa02)、是否合并细菌/曲霉菌感染
10、以及是否出现呼吸困难症状在死亡组与存活组间的差异有统计学意义(P700.OIU/1.可以作为一个死亡预后的临界判断指标13o本研究可收集到数据的104例PJP患者中，91.3%患者1.DH升高，其中75.0%(78104)的患者1.DH400.OIU1.o葡聚糖占真菌细胞壁干重的60%,其中主要成分是(1,3)-B-D葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后，能持续释放该物质，使血液及体液中含量增高。以往的研究表明，外周血中BG的检查对PJP的诊断非常有意义12,15,然而，BG并不是PJP的特异性标记，在其他侵袭性真菌感染患者和接受免疫球蛋白治疗的患者中，其水平可能升高16o单独测定BG不能用于诊断
11、PJP,而BG400.0ng/1.且PCR的Ct值低于30时，可确定患者患有PJP而非定植17oBG阴性结果不能100%排除PJ感染，但更高的水平(200.0ng/1.)与感染的相关性更好。本研究显示，BG、CD4+T淋巴细胞与PJP相关，但在死亡患者与存活患者间无明显差异，与其他研究基本一致11oK1.-6是一种黏蛋白，通常表达在人体I1.型肺泡上皮细胞。当基底膜受损时，I1.型肺泡上皮细胞为了修复损伤而增生，K1.-6的生成也随之增加。由于患者的肺泡毛细血管被破坏，通透性增加，使K1.-6大量进入血液，敏感地反映肺泡上皮和间质的损伤程度18o根据特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识
12、，对于同样以肺泡上皮损伤为特征的特发性肺纤维化急性加重者，外周血K1.-6水平对预后有一定预测价值19o值得注意的是，154例患者中仅19例进行了K1.-6检测，其中18例K1.-6435.0Um1.(94.7%),中位值1374.0(855.6,3072.5)Umo对于PJP患者,CD8+T淋巴细胞和中性粒细胞大量累积，引起炎症介质释放从而导致I1.型肺泡细胞损伤或增生，引起K1.-6升高20,21OTasaka等22,23发现与PJP阴性者相比，PJP患者K1.-6水平更高，但因此项检查并未大规模开展，纳入数据较少，无法进行分析，建议在有条件时，对可疑PJP的患者尽可能进行K1.-6检测。
13、由于PJ在肺泡上皮细胞的增殖性改变，使肺间质增厚，影响气体交换，表现为不同程度的氧合度降低，故Pa02与病情严重程度有关。研究显示存活组中，22例(21.4%)患者合并细菌和/或曲霉菌感染，而死亡组中有27例(52.9%)(P0.01),提示多种病原感染是PJP患者预后不良的重要标志O综上所述，大多数使用免疫抑制剂/糖皮质激素及合并其他免疫损伤的非HIV患者，如自身免疫性结缔组织病、肾病综合征，若出现发展迅速的发热、干咳、呼吸困难，肺部听诊可闻及湿啰音，胸部CT表现为双肺多发磨玻璃影时，应警惕是否有PJP的可能。CD4+T淋巴细胞、1.DH.BG可作为辅助临床诊断PJP的血清学指标。年龄、1.DH,白细胞、1.YM、Pa02及是否合并细菌和/或曲霉菌感染对患者预后有重要意义。
