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1、血清腱糖蛋白Y水平对急性ST段抬高性心肌梗死患者远期预后的影响急性心肌梗死(acutemyocardiaIinfarction,AMI)的发病率越来越高，严重威胁人类健康。因此，对AM1.的预后评估具有重要的价值。冠心病是一个从动脉粥样硬化(atherosc1.erosis,AS)到终末期心脏病的持续过程。在这一过程中，炎症免疫反应参与从初始到终末期的全过程。而腱糖蛋白(tenascins,TN)-C作为参与炎症免疫反应的一员，在冠心病的发生、发展过程中发挥重要作用1,2,3,4,5oTN作为细胞外基质的一员，其家族包括TN-C、TN-X.TN-Y.TN-R及TN-W4个亚型，它们有相同的结构
2、序列。其中，TN-C是发现最早、最有意义的一个成员。TN-C是具有独特六聚体结构的糖蛋白，主要由TN聚合区、表皮生长因子样重复子、I1.1.型纤连蛋白重复子和C末端的球状纤维蛋白原结构域组成。TN-C等分子在心脏发育阶段大量表达，在健康成年人几乎不表达，而在AM1.、心肌冬眠、心肌炎及扩张型心肌病等病理状态时再次大量表达6oAMI时TN-C定位表达于坏死区和未受损区之间的中间带心肌7o研究发现，TN-C在扩张型心肌病、主动脉夹层、风湿性心脏病、心房颤动等心血管疾病中具有重要作用，可能成为这些疾病诊断及预后的新型标志物8,9oTN-C可促进AS进展，本研究旨在探讨急性ST段抬高性心肌梗死（ST-
3、segmenteIevationmyocardiaIinfarction,STEMI）患者血清TN-C水平变化规律及其对远期预后的影响。对象与方法一、研究对象选择2015年6月至2016年6月大连医科大学附属第一医院心内科收治的成功行急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI）的113例STEM1.患者作为研究对象进行前瞻性研究，其中男72例，女41例，年龄1880岁。并选择同期住院经冠状动脉造影（coronaryangiography,CAG）排除冠心病诊断的22例患者作为对照组，其中男14例，女8例，年龄1880岁。STEM1.诊断标
4、准参照我国2015年“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”10o入选标准：（1）年龄在1880岁；（2）症状出现后12h内入院；（3）确诊为STEMI;（4）CAG示梗死相关动脉完全或次全闭塞，成功完成PC1.（前向血流达到TIM1.3级，残余狭窄W10%）;（5）自愿接受研究方案要求的所有化验及检查；（6）签署书面知情同意书。排除标准：（1）合并骨关节炎、风湿性心脏瓣膜病、风湿性关节炎、冠状动脉炎、病毒性心肌炎、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、炎症性肠病、主动脉夹层者；（2）合并恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫系统疾病、脑梗死、近期（2周内）服用糖皮质激素类药物者、使用免疫抑制剂者；（3）近1个
5、月内有急慢性感染、手术及外伤者；（4）继发性高血压、严重肝功能不全（转氨酶升高超过正常值上限3倍以上）、严重肾功能不全者估算的肾小球滤过率（estimatedg1.omeruIarfiItrationrate,eGFR）超敏C反应蛋白（highsensitivityC-reactiveprotein,hs-CRP）、心肌肌钙蛋白I（cardiactroponinI,cTn1.）、CAG结果、再灌注时间、Ki1.1.iP分级、左心室射血分数（IeftventricuIarejectionfraction,1.VEF）B型利钠肽（B-typenatriureticpeptide,BNP)、TN-C
6、.出院后服药情况等。其中前43例患者在胸痛症状发作后第15天抽取静脉血，测定血清TN-C水平，确定TN-C水平随时间变化的规律。其余患者在胸痛症状发作后第3天抽取静脉血，测定血清TN-C水平。对照组患者在入院当天抽取静脉血测定血清TN-C水平。外周静脉血抽取后立即在低速离心机以2OOOXg离心20min后，取上清液储存于-80C冰箱备用。2 .血清TN-C水平测定:(I)TN-CE1.1.SA试剂盒，4F1.OTTand19C4MS,日本IB1.公司；(2)TN-CE1.ISA试剂盒组成：酶标板96孔，标本稀释液30m1.,TN-C标准品0.5m1.X2,30X第一抗体工作液0.4m1.,酶标
7、抗体工作液12m1.,40浓缩洗剂液50m1.,底物工作液15m1.,终止液12m1.;(3)按照试剂盒说明书进行血清样本测定。3 .其他生化指标测定：总胆固醇(totaIchoIesteroI,TC)、甘油三酯(trig1.yceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(highdensityIipoproteinchoIesteroI,HD1.-C)、低密度脂蛋白胆固醇(1.owdensityIipoproteincho1.estero1.,1.D1.-C)、hs-CRP、CTnI、HbA1C.BNP等主要生化指标在入院后第2天由医院检验科测定。其中TC、TG、HD1.-C,1.D1.-C采用
8、日立7600仪器、酶定量法测定；hs-CRP采用西门子BNI1.仪器、免疫比浊法测定；cTn1.BNP采用西门子ADVIACenta1.1.rCP仪器、化学发光免疫分析法测定；HbAIC采用普莱莫斯糖化分析仪PremierHb9210、亲和层析法测定。4 .CAG结果评价靶血管：所有研究对象经梯动脉或股动脉穿刺行左右冠状动脉常规体位造影。造影结果至少由2名有资质的介入医师判读。5 .经胸超声心动图评价心脏功能：采用美国GEVivid7超声心动图仪，S4探头，探头频率2.54.0MHz。嘱受检者左侧卧位，平静呼吸，连接心电图。采集3个心动周期的图像，测量值取3个心动周期的平均值。采用常规经胸超声
9、心动图检查，用双平面Simpson法测量左心室舒张末期容积(1.eftventricuIarend-diastoIicvoIume,1.VEDV)及收缩末期容积(Ieftventricu1.arend-systoIicvo1.ume,1.VESV),并根据公式(1.VEDV-1.VESV)/1.VEDV计算1.VEF。6 .分组方法及观察指标：(I)STEM1.组与对照组比较，分析STEM1.患者血清TN-C水平变化规律。(2)根据血清TN-C水平分为2组，其中TN-C2120g1.组22例，TN-C300g1.及1.VEFW45%。再发心肌梗死：再发心肌缺血的症状，伴有心肌标志物升高，伴或不
10、伴心电图的动态演变。三、统计学分析使用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料采用XS表示，2组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例()表示，组间比较采用2检验。应用受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线分析血清TN-C水平预测STEM1.患者发生MACE的价值。采用KapIan-Meier生存曲线分析不同TN-C水平患者的MACE发生率。将性别、年龄、高血压病病史、糖尿病病史、吸烟史、心肌梗死病史、白细胞计数、HbAIC、eGFR、BNP、hs-CRP.CTnI、血脂异常比例、靶血管分别为左回旋支/右冠状动脉/左前降支的比例、再灌注
11、时间、KiIIiP分级22所占比例、血清TN-C水平、1.VEF,口服药物等因素纳入研究，采用COX比例风险回归模型分析5年MACE发生的危险因素。P=37)ItMACEff1.(/1=76)/(SAS年龄（步.士3）621463120330.742男性例（%）120(64.5)52(63.4)0.040.910!E1.Jr(W(%)21(67.7)53(64.6)0.100.763SSfB(%)10(32.3)22(26.8)0330.572酿跚甯（%）20(64.5)42(51.2)1.610.213吸烟史例（%）14(45.2)27(32.9)1.460.231瘫Wyj班洌（%）3(9-
12、7)9(11.0)0.040.840WBC(x1.x)8.62.88.12.40.430.673HbAic(%,1主S)7.022651.91.170.251e3FR(m1.mi11.73m,1士&)84.211J90.79.53.020,001hs-CRP(j1.zs)37521.17.212.210.780,001CTnI(g1.,三土s)21787782310.260,001再灌兰时间（h.ii）7.02.15.7i2Os1.0,001TC(mmo1./1.x)4J51.044.470991.320.194TG(wno1.1.,i)1.731.761.670870.250.8031.D1
13、.-C(mmd/1.z)3.46*1303.15*1.171220.221HD1.-C(mmo1./1.za)1.680.901.611.200.290.773KH庭2例()J19(613)13(15.9)22.880,0011.VEF(%,zi)45.78552.46.84320,001BNP(g1.,zi)9081.3162034264.240,001TIC(uq/1.,f)149347.462.421811.360,001忑状刃脉史In首例（%）左回旋交1(3.2)12(14.6)2X70.091右冠状动脉8(25.8)41(50.0)5360.023左前绛支22(71.05)30(36
14、.6)10.710,001口腮物【例（%）DAPT29(93.5)80(97.6)1.060.301ACH22(71.0)49(59.8)1210.274他汀类29(93.5)76(92.7)0.030.872利层剖5(16.2)13(15.9)0.010.9716受体阻需剂16(51.6)31(37.8)0.770.184注：MACE为主要不良心血莒事体.YBC力台jff1.g计数.HbAc1.QjI.eGFR为估算的行小球建过率,MRP为超皱C反虎全白，CTn1.为心肌肌钙里白1.TC为总胆国B?.TGTDHiSZR.1.D1.力任玄度?SS白胆国B?.HD1.C为表左螃蚩三叟固B?.1.
15、VtF为左心室JB血分数.BNPB喇的我，DAPT为双联抗mJ*治疗,AeEI为血芭紧张索话换85抑刻2 .血清TN-C水平预测MACE的ROC曲线分析：峰值血清TN-C水平预测STEMI患者发生MACE的曲线下面积（areaunderthecurve,AUG）为0.953（95%CI为0.9180.988,P0.05）o根据RoC曲线确定峰值TN-C预测MACE的最佳阈值点为86.14g1.,其预测MACE的敏感度为99.8%,特异度为84.2%o3 .不同血清TN-C水平组患者Kap1.an-Meier生存分析：TN-C120g/1.组发生MACE19伊(86.4%,19/22),TN-C
16、120g1.组发生MACEI8例(19.8%,18/91)。TN-C2120g/1.组的MACE发生率明显高于TN-C120g/1.组（1.ogrank检验，P0.05）,即随着TN-C水平的升高，MACE的发生率升曲（图1）O1.0TN-C120g1.组5=22).TN-C120g1.组(n=22)0.80102030405060随访时间(月)图1Kap1.an-Meier生存曲线分析不同TN-C水平患者的累计MACE发生率4 .COX回归模型分析影响MACE发生的因素：血清TN-C水平(HR=1.007,95%CI1.001.012,P0.05)、hs-CRP(HR=1.028,95%CI
17、1.0071.049,P0.05)及CTn1.(HR1.004,95%CI1.0001.008,P0.05)是STEM1.患者5年发生MACE的独立预测因子。讨论本研究结果显示，SETM1.患者血清TN-C水平在心肌梗死后24h内开始升高，第3天达到峰值，之后逐渐下降。在预测MACE方面，TN-C的AUC为0.953,具有很好的预测价值。TN-C水平是STEM1.患者MACE发生的独立预测因子。随着TN-C水平的升高，MACE的发生率逐渐升高。TN-C的持久表达与长时间炎症及组织重构之间的相关性在人类心脏病理学研究中得到了证实。除了在AM1.中可以见到TN-C的高表达之外，在心肌炎、扩张型心肌
18、病、心肌冬眠、主动脉夹层、高血压和终末期心力衰竭中，也可见到TN-C的高表达。很显然，在上述疾病条件下，TN-C在心脏组织的表达与疾病的活动密切相关。Ce1.ik等11发现AM1.患者血清TN-C水平增高，成功的血运重建能降低TN-C水平。SatO等12,13研究发现，与健康对照组比较，AM1.患者血清TN-C水平在AM1.后24h开始升高，入院后第5天达峰值，之后逐渐下降，但可持续28d;免疫组织化学染色显示TN-C表达于梗死区周围的中间带细胞。本研究发现STEMI患者血清TN-C水平明显高于对照组患者，且在发病后24h开始升高，提示TN-C可能在AM1.炎症反应、心肌修复过程中发挥作用。本
19、研究发现STEM1.患者血清TN-C水平达峰时间在发病后第3天，而SatO等12结果为入院后第5天，达峰时间较本研究明显延迟。原因可能是：（1）研究的人群种族不同，遗传背景和某些生物学特性存在差异；（2）研究的样本例数不同，进行TN-C检测的血液标本的采集间期不同；（3）梗死相关动脉开通的时间不同，即心肌缺血的时间和坏死数量不同。另外，还可能与试剂盒的不同及检测方法等因素有关。研究显示，在心肌梗死、扩张型心肌病以及心力衰竭等疾病中，血液循环中的TN-C水平与疾病的不良预后及死亡率显著相关。Sato等12,13研究发现，AM1.患者血清TN-C水平在AM1.后显著升高，之后的随访研究发现，TN-
20、C水平较高的患者，其左心室重构更加明显。血清TN-C水平成为致残率和致死率的预测因子，对MACE具有较好的预测价值。本研究随访时间更长，同样也发现，TN-C水平与预后相关，随着TN-C水平的升高，MACE的发生率逐渐升高，且成为STEM1.患者5年随访发生MACE的独立预测因子。ROC曲线分析显示，TN-C预测MACE的AUC为0.953,Kap1.an-Meier生存分析显示MACE的发生大都集中在高水平TN-C组。本研究TN-C预测价值相对比较高的原因：一方面，TN-C这种标志物的预测价值可能确实较高；另一方面，该研究入选的病例数为113例，在观察MACE方面，仍存在样本量偏小的因素，对M
21、ACE的发生率研究可能存在一定的偏倚。因此，在将来的研究中还可以继续增加病例数，或者开展多中心研究,使得TN-C预测MACE的价值更接近真实世界。心肌损伤时TN-C在心脏的定位表明，TN-C可能在心肌损伤修复的炎症阶段和纤维化阶段都发挥作用。具体作用机制可能为：(1)细胞黏附：一直以来，TN-C被认为是一种细胞黏附的调节因子，可促进已经黏附到细胞外基质的纤维连接蛋白上的细胞进行脱黏附，从而引起局部黏附功能下调。一些基础研究表明，心肌梗死后合成的TN-C可减弱心肌细胞黏附到结缔组织的强度，从而促进组织的重塑14。(2)炎症：瞬间的TN-C表达往往与急性炎症有关，而持续性的TN-C表达多与慢性炎症
22、有关。在心脏病理学中，TN-C的升高还和炎症反应的病灶以及小鼠心肌梗死后长期的巨噬细胞浸润有关15oTN-C能够产生促炎效应，而这一效应主要是通过激活人类和小鼠的巨噬细胞和成纤维细胞上的TO1.1.样受体-4以及激活小鼠巨噬细胞整合素9来实现的16o(3)组织重构：多数探讨TN-C在心脏损伤中的作用的研究都强调了TN-C对新组织沉积和纤维化形成的作用。TN-C的持续表达还与小鼠心肌梗死后长期的成肌纤维细胞的浸润有关，可作为预测不良心室重构的血清标志物17o本研究发现STEMI患者血清TN-C水平明显升高，并随时间发生变化，其对MACE的发生具有很好的预测价值，是STEM1.患者5年发生MACE的独立预测因子。但此研究为单中心研究，样本量相对较小，存在一定的局限性。另外，在探讨TN-C在STEMI患者预后评估中的作用时，未能与腔内影像学技术联合分析，对斑块稳定性的判断存在不足。
