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1、肿瘤标志物及其临床应用周晓萍（成都医学院附属医院检验科）,1,1,2,常见肿瘤标志物及其临床意义,肿瘤标志物的概念及分类,肿瘤标志物相关背景,主要内容,2,t课件,脑血管疾病,传染病,3,肿瘤,脑血管疾病,传染病,3,t课件,4,内在原因个体基因背景和免疫功能状态,肿瘤发生原因瘤,4,t课件,5,内在原因个体基因背景和免疫功能状态外在因素物理致癌物质（如紫外线、X射线等）,肿瘤发生原因瘤,5,t课件,6,内在原因个体基因背景和免疫功能状态外在因素物理致癌物质（如紫外线、X射线等）化学致癌物质（如石棉、偶氮染料、黄曲霉素等）,肿瘤发生原因瘤,6,t课件,7,内在原因个体基因背景和免疫功能状态外在
2、因素：物理致癌物质（如紫外线、X射线等）化学致癌物质（如石棉、偶氮染料、黄曲霉素等）生物致癌物质（如有些病毒、细菌或寄生虫引起的感染）,肿瘤发生原因瘤,7,t课件,8,金标准：病理活检线、超声、CT、磁共振等物理仪器 其最低检测线是直径1cm 109肿瘤细胞实验室检测：肿瘤标志物 可检测108肿瘤细胞,检测方法瘤,8,t课件,1846年一病人尿中发现Bence-Jones蛋白，该病人当时被诊断为“骨质疏松症”，后来才知道是多发性骨髓瘤。几乎隔了100年Bence-Jones蛋白被证明是单克隆的浆细胞瘤所分泌的一种免疫球蛋白轻链的二聚体。Bence-Jones蛋白是第一个被发现的肿瘤标志。192
3、9年1962年,发现一些激素,酶,同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常,如:人绒毛膜促性腺激素HCG,促性腺激素,碱性磷酸酶,乳酸脱氢酶然而，肿瘤标志物作为诊断的普遍工具应起始于1963年Abelev发现甲胎蛋白及1965年Gold和Freeman发现癌胚抗原以后。,9,历史回顾瘤,9,t课件,肿瘤标志物(tumor marker，TM),肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身产生或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。,10,t课件,肿瘤标志物的分类,一、按肿瘤抗原特异性分类肿瘤特异性抗原（tumor specific a
4、ntigen,TSA）肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA）,概 述,11,t课件,肿瘤特异性抗原（TSA）,肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。,概 述,12,t课件,肿瘤相关抗原（TAA）,非肿瘤细胞所有、正常细胞上也存在的抗原，只是其含量在肿瘤时明显增加。此类抗原只表现为量的变化而无严格的肿瘤特异性。,概 述,13,t课件,二、按肿瘤标志物的化学特异性分类,蛋白质类肿瘤标志物糖类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物 基因标志物其他肿瘤标志物,概 述,14,t课件,肿瘤标志物检测的意义,肿瘤的普查和筛查鉴别诊断与分期疗效
5、监测判断预后,概 述,15,t课件,（一）蛋白质类肿瘤标志物,主要是胚胎类蛋白质：原本只在胎盘期出现，当机体出现肿瘤时，其基因表达再度被激活，从而重新在成年个体出现。,16,t课件,1、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）,(一)蛋白质类TM,AFP是糖蛋白，分子量为70KDa。AFP主要在胚胎的卵黄囊以及肝中合成。胎儿在第六周左右开始合成，在13-15周左右达到高峰，然后逐渐降低。正常成年人的肝脏不再合成AFP。参考值：血清AFP 25g/L,17,t课件,临床意义,临床应用：用于在早期发现原发性肝癌以及指导治疗。1，早期诊断：70-95%原发性肝癌的患者，其AFP的浓度
6、都升高。2，年龄因素：AFP对原发性肝癌的诊断率随患者年龄的增加而逐渐下降。对老年人AFP正常或轻微升高不能排除肝癌的可能性。3，判断疗效：在治疗过程中，AFP值降低表示临床缓解。,AFP,18,t课件,临床意义,4，鉴别诊断：原发性肝癌需要与其它肿瘤如胆管癌，胰腺癌等的肝转移癌进行鉴别。通常肝转移癌的AFP值会低于100IU/ml。5，用于胎儿的神经管畸形和Down,s综合症的筛查。 6，对于肝硬化或者乙肝患者应该每半年监测一次AFP，连续低水平升高也是有意义的。,AFP,19,t课件,2、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）,AFP,(一)蛋白质类TM,1
7、965年CEA发现于成人结肠癌组织中。后又在3-4个月胎儿的肠、胰腺及肝脏中检测到。广谱肿瘤标志物，不能作为某种肿瘤的特异性标志物。在病程的疗效检测、预后、鉴别诊断方面价值高。参考值：血清CEA 2.5g/L,20,t课件,临床意义,CEA随访 是检测结直肠癌术后疗效、复发和预后的最佳措施，敏感度高于X线和直肠镜。 与CA242、CA50联合运用目前被认为是检测结直肠癌的最佳标记物搭配。,CEA,21,t课件,4、前列腺特异性抗原 (prostate specific antigen, PSA),PSA 是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白；游离PSA（f-PSA）: 5 %40%是以低分子量的形
8、式存在； 结合PSA （c-PSA）:60%90%是以PSA和1抗糜蛋白酶、2-巨球蛋白等的形式存在。 总PSA（t-PSA）,包括血清中f-PSA和c-PSA。,蛋白质类TM,22,t课件,临床意义,筛选、诊断前列腺癌的指标PSA+直肠指检：筛选f-PSA/t-PSA比值的测定 0.25:增生和肥大 0.25 癌的可能性大PSA密度（PSAD）:血清PSA与前列腺体积之比， 0.1多为癌,PSA,23,t课件,其他原因造成PSA升高的可能:,前列腺外伤 尿储溜 直肠检查 膀胱镜检查 经尿道活检 激光治疗,24,t课件,（二）糖类肿瘤标志物糖蛋白抗原 糖链抗原正常细胞转化为恶性细胞时，细胞表面
9、的糖蛋白发生变异形成。,25,t课件,CA153： 是一种乳腺癌相关抗原,正常参考值: 100U/ml)； （2）卵巢癌、肺癌、消化道癌也可增高；（3）在检测乳腺癌复发和转移比CEA更为灵敏。,（二）糖脂类TM,26,t课件,临床意义,乳腺癌治疗效果和病情监测早期敏感性低，仅20%左右，故不适合筛查胰腺癌、肺癌卵巢癌等均可升高良性疾病：慢性肝炎、支气管疾病等也会升高,避免微生物污染,27,t课件,糖链抗原19-9 (CA19-9),CA19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌， 结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物， 又称胃肠癌相关抗原。参考值：血清CA199 37 kU/L,28,t课件,临床意义,胰腺癌，胆
10、囊癌，胆管壶腹癌时，血清CA 19-9水平明显升高连续检测可监测病程疗效、预后及复发，比影像学更快速可靠胆道、肝脏的良性疾病也可升高结合CEA检测可提高胃癌诊断的准确率区别胰腺癌、胆管癌合并的黄疸（后者200U/ml)。,29,t课件,CA242,参考值:20KU/L升高：胰腺癌、胃癌、结肠癌等卵巢癌、子宫癌及肺癌的阳性率比CA50高,30,t课件,糖链抗原125 （cancer antigen,CA12-5）,CA125是很重要的卵巢癌相关抗原， 1981年Bast发现。CA125是一种大分子 多聚糖蛋白。参考值 ：血清CA 125 35kU/L(半衰期短),31,t课件,临床意义,卵巢癌（
11、浆液性）的首选标志物，对观察治疗效果和判断复发、对鉴别卵巢包块良恶性很有价值。宫颈癌、乳腺癌及胰腺癌等可升高。良性疾病如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎。肝硬化等疾病也有不同程度升高。,32,t课件,CA 50,1983年Lindholm等从抗人结肠癌、直肠癌Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体中筛选出一株对结肠癌、直肠癌有强烈反应，但不与骨髓瘤细胞及血淋巴细胞反映的单克隆抗体所能识别的抗原。正常参考值: 20u /ml主要用途：胰腺癌、胆囊癌的阳性检测率达90，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值.,33,t课件,临床意义,升高：多见于消化道肿瘤，需联合 其他指
12、标鉴别良、恶性胸腹水,34,t课件,CA724 良恶性区分：（1）正常：1-2U/ml （2）良性：2-3U/ml （3）恶性：6U/ml,35,t课件,临床意义,对胃癌检测的特异性和敏感性优于CA19-9，是监测胃癌患者病程和疗效的首选TM。对卵巢癌（粘液型）检测的敏感性高于CA125，两者联合可提高敏感性。,36,t课件,（三）酶类肿瘤标志物,37,t课件,前列腺酸性磷酸酶（prostate acid phosphatase, PAP）,前列腺酸性磷酸酶为酸性磷酸酶中的一种同工酶，是前列腺分泌的正常成分，具有水解酶的功能。原发性和转移性前列腺癌均有较强的PAP阳性表达，但部分膀胱癌及有些部
13、位的类癌中也有表达。,38,t课件,神经元特异性烯醇化酶（NSE）,分子量为80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞核、神经内分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物存在于红细胞内，避免溶血,39,t课件,-L岩藻糖苷酶 (AFU),正常参考值: 32490mol/L AFU是原发性肝癌的一种新的诊断标志物，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义,40,t课件,（
14、四）激素类标志,41,t课件,降钙素（calcitonin， CT),正常参考值: 100ng/L 由甲状腺滤泡C细胞合成、分泌的一种单链多肽激素，故又称甲状腺降钙素. CT是甲状腺髓样癌的标志, 肺癌、乳腺癌、胃肠道癌以及嗜铬细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清CT增加，另外，肝癌和肝硬化患者也偶可出现血清CT增高。,42,t课件,人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG ）,参考值: 尿30g/L，血清10g/L 胎盘滋养层细胞分泌的一类糖蛋白类激素 滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤hCG升高，绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞睾丸癌等 其他肿瘤：乳腺癌
15、、胃肠道癌、肺癌等也可 见升高。 良性疾病：卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝 硬化等。,43,t课件,（五）血浆蛋白类标志,44,t课件,2微球蛋 （2-microglobulin， 2m ）,正常参考值: 3.10.96mg/L2m是人体有核细胞产生的一种由100个氨基酸残基组成的单链多肽低分子蛋白。是恶性肿瘤的辅助标志物。在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤患者血清2m含量异常增高，在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等中也可见增高。,45,t课件,铁蛋白（ ferritin , Fer),参考值：男20-250g/L，女10-120g/L 癌细胞具有较强合成铁蛋
16、白的能力，因此也是一种肿瘤标志物。各种恶性肿瘤和白血病可见血清铁蛋白升高。 各种炎症感染、急性心肌梗死、反复输血等，见铁蛋白升高。当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。,46,t课件,本周蛋白（Bence-Jones protein， BJP ）,是多发性骨髓瘤的典型标志物肾病时也会阳性。,47,t课件,嗜异性抗体(Heterophile Antibody),病人样品中可能自然产生一些针对动物免疫球蛋白的抗体。,48,t课件,引起假阳性因素： 1. 良性疾病 2. 生理变化 3. 手术/化疗/放疗引起假阴性因素： 1. 产生TM的肿瘤细胞数目少 2. 细胞或细胞表面被封闭 3. 体液中一些抗体和TM形成免疫复合物 4. 肿瘤组织血循环差,TM不能分泌到血液中,49,t课件,
