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1、胆汁性肝硬化,内4-弓艳霞,1,简介,形成原因：胆汁分泌或排泄障碍胆汁成分: 胆红素胆汁酸胆固醇,2,3,4,胆汁淤积病变的部位,肝细胞,胆管,胆汁酸病原微生物药物激素PFIC, BRIC, ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆结石肿瘤,5,分类,肝内胆汁淤积性 肝内细小胆管免疫相关原发性.,胆汁性肝硬化,肝外胆管梗阻性肝外胆管梗阻继发性.,6,原发性胆汁性肝硬化(PBC),7,自身免疫性肝病,8,Ahrens等于1950年命名与自身免疫有关累及肝内小胆管系统慢性进展性胆汁淤积性肝脏疾病好发于中老年妇女高发年龄：35-65岁男VS女:1 VS 9,PBC简介,9,原发性胆汁性
2、肝硬化（PBC）,总胆管,Duodenum,肝内小胆管的破坏,10,PBC的发病机制为胆小管炎症导致胆汁排泄受阻。由于胆小管炎症，临床初期即有血清中ALP和-GT 的明显升高，而ALT、AST只是轻中度升高，随着病情发展，胆汁成分（如胆汁酸、胆固醇、胆红素）在血液中潴留，进而出现血清中相应成分的升高，因此本病黄疸发生缓慢。,发病机制,11,目前认为引起肝内胆管破坏的原因主要是自身抗原即丙酮酸脱氢酶二氢硫辛酰胺转乙酰酶（PDC-E2）与自身抗体相互作用的结果。PDC-E2抗原不仅存在于线粒体中，也存在于PBC患者胆管的上皮细胞膜中，胆管的上皮细胞膜上的PDC-E2与血清中的AMA结合导致胆管上皮
3、细胞的破坏。AMA分 M1M9 9个亚型，而M2亚型为PBC的特异性致病抗体。,发病机制,12,细胞免疫:胆管的破坏与细胞毒T细胞或与CD4和CD8细胞产生的细胞因子直接相关遗传因素:HLADR8抗原相关,发病机制,13,临床表现,无症状期,有症状期,起病隐匿,10%,疲劳：似终末期肾病瘙痒：昼夜节律慢性进行性梗阻性黄疸脂肪泻及脂溶性维生素吸收不良代谢性骨病 骨质疏松 高胆固醇血症 脂黄瘤(眼睑)肝脾肿大 皮肤黏膜出血倾向肝硬化和肝功能衰竭,14,原发性胆汁性肝硬化的伴随疾病,干燥综合征72100关节炎/关节病442硬皮病15 20自身免疫性甲状腺炎15 20胆结石33肾小管酸中毒5060恶性
4、肿瘤 5.9,15,实验室检查,尿RT:尿胆红素阳性 尿胆原减少或缺如粪RT:24h小时粪胆原定量减少凝血酶原:,维生素K血清白蛋白,球蛋白,白球比例倒置,16,生化异常,ALP: 成人血清ALP主要来自肝脏，半衰期为7天。在胆汁淤积、肝脏炎症及肝癌时，肝细胞过度制造ALP，经淋巴道及肝窦进入血流，使血清ALP升高。 在肝细胞内ALP与脂性膜紧密结合，胆汁淤积时，胆汁酸凭借其表面活性作用，可将肝细胞内ALP从脂性细胞膜上渗析出来，引起血清ALP显著升高。 96% PBC患者血清ALP升高，可见于疾病早期或无症状患者。,17,-谷氨酰转肽酶（-GT）正常人血清-GT主要来自肝脏，肝内-GT主要分
5、布于肝细胞浆和肝内胆管上皮。胆汁淤积、肝脏炎症及肝癌时，血清-GT升高的机制与ALP相似。-GT的敏感性高于ALP，但-GT在体内分布广，易受药物、酒精等诱导，其特异性不如ALP。血清-GT升高可以协助判断血清中升高的ALP为肝源性,生化异常,18,生化异常,ALT 和 AST:PBC患者的血清ALT和AST水平多为正常或轻度升高，一般不超过正常值上限的5倍。,19,血清胆红素血清胆红素水平有助于判定PBC患者的预后及决定肝移植的时机。血清胆红素（主要是直接胆红素）升高是PBC患者较晚期的表现。如果血清胆红素急骤上升,提示预后不良。胆汁酸血清胆汁酸水平反映胆汁淤积的敏感性高于血清胆红素。PBC
6、早期即可升高，UDCA治疗也可降低。总胆固醇约60%患者血清胆固醇增高,在肝衰时降低。,生化异常,20,抗线粒体抗体（AMA）:AMA M2抗体特异性更高 IgM升高抗Sp100抗体抗gp210抗体核心蛋白p62抗体核纤层蛋白B受体(LBR）抗体,相关自身抗体,21,线粒体抗体（AMA）,血清AMA诊断PBC的敏感性和特异性均超过95%。PBC患者血清AMA通常为高滴度阳性（1：40）。线粒体膜上存在9种自身抗原（M1-9），与PBC关系最大的是M2，而其他亚型诊断PBC的特异性不如M2亚型。,22,AMA的滴度水平与PBC的临床病情无关。应用药物治疗及肝脏移植成功后，血清AMA不消失。如果A
7、MA高滴度阳性，即使无PBC的症状及生化异常，亦强烈提示为PBC。有极少数患者临床、生化及组织学均符合PBC的诊断但AMA检测阴性，称为AMA阴性的PBC，这些患者的自然病程及相关的自身免疫状况和AMA阳性的PBC患者无差异。,线粒体抗体（AMA）,23,抗-多核斑点/Sp100自身抗体的临床意义,利用间接免疫荧光观察到抗Hep2细胞中分散的大小不同的斑点，称多核斑点，与原发性胆汁性肝硬化关系密切。这一自身抗体也存在于结缔组织病或PBC之外的肝病。,24,影像学检查,CT MRCP ERCP对诊断PBC通常并非必须对排除大胆管梗阻性疾病及其他有帮助,25,肝穿刺活检,病理特点为肝内胆管非化脓性
8、炎症、肉芽肿形成、小胆管内胆汁淤积、胆管破坏或消失，门脉周围炎、肝细胞碎屑状坏死最终导致肝纤维化及肝硬化。分4期：第一期（胆管炎期) 第二期（细小胆管增生期） 第三期（瘢痕期） 第四期（肝硬化期）,26,碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶等反应胆汁淤积的生化指标升高;B超或胆管造影检查示胆管正常;血清线粒体抗体AMA-M2亚型阳性;如果血清AMA/AMA-M2阴性，病理检查符合PBC的改变,2000年美国肝病学会对PBC的诊断指导建议,27,鉴别诊断,继发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物性肝病自身免疫性胆管炎肝结节病肝炎肝硬化,28,29,治疗策略,病因不明对症治疗支持治疗,30,饮食,低脂肪高碳
9、水化合物高蛋白饮食脂肪摄入：40-50g/l,31,瘙痒的治疗,消胆胺UDCASAMe抗组胺药肝酶诱导剂阿片拮抗剂5-HT受体拮抗剂抗抑郁药,32,骨质疏松症的治疗,慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重；这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d，可同时补充维生素D400-1000IU/d；应每12年定期检查骨质密度和血清维生素D水平；绝经后妇女可予激素进行替代治疗；,33,脂溶性维生素缺乏,慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍补充维生素A、D、E和K
10、1应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病治疗对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝移植治疗,34,药物治疗,熊去氧胆酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制剂,35,熊去氧胆酸（UDCA）,剂量：13-15mg/kg2-4年作用机制,36,抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化,促进胆酸排泌并抑制其重吸收,拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞,免疫调节,炎症抑制,清除自由基抗氧化,37,免疫调节,1,3,4,使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化,减少肝细胞膜MHC-1和HLA的过度表达,直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用,2,抑制IL-2、IL-4、干扰素IFN和
11、肿瘤坏死因子TNF的产生提高IL-10、IL-12的水平,38,抑制细胞凋亡,39,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜流动性和Na-K-ATP酶活性促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),40,激素：常用强的松1mg/kg硫唑嘌呤：常用剂量为50-100mg/d环孢素(CSA) ：2.5-3mg/kg/d秋水仙碱甲氨蝶呤,皮质激素和免疫抑制剂,41,继发性胆汁性肝硬化(PBC),42,简介,肝外胆管长期梗阻病因:先天性肝外胆道闭塞或缺如 胆总管结石 胆囊切除术后胆管狭窄 胰头癌 等AMA阳性率较低原发病治疗,43,谢谢,44,
