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1、第三十四章,胰岛素及口服降糖药,1,胰岛素及口服降糖药,一、概 述：,糖尿病（DM）发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因是免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变，造成胰岛素绝对或相对缺乏以及靶组织对胰岛素不敏感。特征：高血糖、糖尿、多尿、多饮、多食、体重减轻（三多一少） 诊断标准：空腹7.0 mmol/L 服糖后2小时11.1 mmol/L,2,分类型(IDDM) 自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏；常青少年时发病，病情重，需胰岛素治疗。型( NIDDM)（90%以上） 胰岛素抵抗(INR) 基础上，发生的细胞功能低下，胰岛素相对缺乏。常成年肥胖者发病
2、，病情轻。一般饮食调节和口服降血糖药即可控症,3,治疗糖尿病的药物（一）胰岛素类药：,（二）口服降血糖药：,来源,胰岛细胞,体内过程 ,常用制剂及分类,化学 ,51个氨基酸，A和B两链以二硫键相连。,4,药理作用 代谢作用对糖代谢降低血糖 对脂肪代谢：促进合成，抑制分解 对蛋白质代谢：促进合成，抑制分解 促钾转运：促进K的内流促生长作用增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解与生长激素有协同作用其他功能引起交感神经兴奋，加快心率，加强心肌收缩力等。,5,作用机制 激动胰岛素受体，激活酪氨酸激酶，胞内蛋白连续磷酸化而产生降血糖作用。,6,临床用途,1、糖尿病： （1）型糖尿病 （2）糖尿病并发酮症
3、酸中毒或 高渗性昏迷 （3）糖尿病合并症 （4）型糖尿病 2、纠正细胞内缺钾： 葡萄糖+胰岛素+氯化钾极化液 3、其他 ATP+CoA+胰岛素能量合剂,7,不良反应,1、低血糖：正常血糖值的参考范围在3.89-6.11 mmol/L 2、过敏反应： 急性 3、胰岛素抵抗： 慢性 4、脂肪萎缩： 5、反应性高血糖,8,药物的相互作用,拮抗胰岛素的药物血糖,糖皮质激素，肾上腺素及其它-R激动剂；,长期口服避孕药胰岛功能,血 糖,乙醇戒酒,9,口服降糖药,发展历史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类却是在其基础上诞生的。 1930年，磺胺，1942年（伤寒），1950（泌尿）重视；
4、1954第一个磺酰脲类。,10,一、 磺 酰 脲 类： 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲（优降糖） 格列美脲 格列齐特（达美康）,第一代,第二代,第三代,11,作用及作用原理,1、降低血糖： 机 理： 刺激胰岛细胞分泌胰岛素； 提高靶细胞对胰岛素及受体的亲和力抑制胰高血糖素分泌；增加靶组织对胰岛素的敏感性 促进葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成 2、抗利尿作用： 3、影响凝血功能：抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，纤溶酶原的活性增加,12,临床用途 1、糖尿病 用于胰岛功能未全部丧失的 型糖尿病人。 对I型糖尿病及已切除胰腺者无效 2、尿崩症 氯磺丙脲与氢氯噻嗪合用,13,不良反应 1、胃肠道反应：
5、 2、低血糖： 3、过敏反应： 4、粒细胞减少，肝损害等：,14,二、 双 胍 类： 甲福明（二甲双胍） 苯乙福明（苯乙双胍） 特 点： 对正常人无作用 对型糖尿病人均有作用,15,原 理：增加肌肉组织糖的利用 增加糖的无氧酵解乳酸性酸中毒减少肠道对葡萄糖的吸收抑制糖异生增加胰岛素与胰岛素受体结合抑制胰高血糖素释放促进脂肪组织对葡萄糖的摄取降低高脂病人血脂临床应用： 型糖尿病，尤其伴有肥胖病人,16,三、胰岛素增敏药一类新型的治疗糖尿病的药物 罗格列酮、环格列酮 吡格列酮、恩格列酮【药理作用】 改善胰岛素抵抗、降低高血糖。降低患者的空腹血糖、餐后血糖降低血浆胰岛素和游离脂肪酸增加肌肉及脂肪组织
6、对胰岛素的敏感性。,17,改善脂肪代谢紊乱。降低甘油三酯增加总胆固醇增加HDL-C防治血管并发症,激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因,抗动脉粥样硬化抑制血小板聚集 抑制内皮细胞增殖保护肾脏,18,机 理： 该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体( PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录有关。 应 用： 用于他药疗效不佳的型病人，尤胰岛素抵抗者，单用或与磺脲类或胰岛素合用。,19,不良反应低血糖发生率低常见嗜睡、肌肉、头痛、胃肠道刺激症状安全范围大，TI约200。注意长期使用对肝脏和心脏影响,20,四、-葡萄糖苷酶抑制剂 阿 卡 波 糖 机 理： 抑制葡萄糖苷酶 应
7、 用： 轻、中度型糖尿病人 用于阻止餐后血糖升高,21,其他瑞格列奈(Repaglinide)餐时血糖调节剂 作用机制： 与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。应 用：2型糖尿病，对磺酰脲类过敏者仍可使用,22,一、以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物1. 依克那肽（exenatide）以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。应用依克那肽的适应证是采用二甲双胍、硫酰脲类制剂，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。2.Sitaglipt
8、in Phosphate 抑制GLP-1的分解，不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。,其他新型降血糖药,23,二、胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血 糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。,24,体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药正规胰岛素代谢快，t1/2仅为9-10分钟， 但作用可维持数小时特点：溶解度高皮下注射起效迅速，作用时间短可静脉注射，适于重症糖尿病等主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氢酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸
9、，或被肾胰岛素酶直接水解,25,改变制剂组成可增加稳定性和延缓吸收用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌，增加胰岛素在制剂中的稳定性。中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,返回,26,按结构和来源的不同分类动物胰岛素半合成胰岛素生物胰岛素重组人胰岛素人胰岛素类似物按起效快慢、活性及作用持续时间长短分类短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素单组份胰岛素,返回,27,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低 急性型： 血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症。抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多；受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）。靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,返回,28,降血糖作用,调节葡萄糖的转运:促进骨骼肌和脂肪组织等对葡萄糖的摄取。调节同化代谢: 促进糖原在主要靶器官肝脏、脂肪组织和骨骼肌中合成和储存。调节异化代谢: 促进骨骼肌将葡萄糖转变成能量；抑制糖异生。,返回,29,胰岛素,返回,30,31,不同种属动物胰岛素化学组成比较,32,
