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1、骨转移瘤的诊治共识,新乡市中心医院 张桂芳 2011-12-17,骨转移是恶性肿瘤晚期最常见的表现之一 临床上可表现为疼痛、脊髓压迫、高钙血症、病理性骨折等严重影响患者生活质量，甚至可致残对骨转移的临床治疗是一个常见和需要解决的问题。,骨转移瘤的治疗,骨转移概况骨转移发生机制骨转移诊断方法骨转移治疗,骨转移癌是指各器官及组织的恶性肿瘤通过相关转移途径转移到骨骼从而引起继发的骨肿瘤。,骨是恶性肿瘤远处转移常见的转移部位，仅次于肝和肺转移；年龄多在50-80岁；骨转移可累及全身骨骼，多在脊柱的胸腰段、胸骨，肋骨及股骨上端也较为多发。,骨转移是恶性肿瘤的常见并发症,1. Ferlay J, et a
2、l. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.,乳腺癌,4,406,65 - 75,19 - 2
3、5,前列腺癌,2,369,65 - 75,12 - 53,肺癌,1,362,30 - 40,6 - 7,黑色素瘤,643,14 - 45,6,膀胱癌,1,110,40,15,肾癌,586,20 - 25,12,骨髓瘤,183,70 - 95,6 - 54,全球5年的患病人数1000 1,肿瘤患者骨转移发生率2,中位生存时间 月2-5,疾病,骨转移发生机制,The Vicious Cycle of Bone Destruction骨破坏恶性循环,Growth factors and cytokines released by tumor cells肿瘤细胞释放生长因子和细胞因子,Osteocla
4、stic resorption stimulated破骨细胞溶解骨质,Peptides (eg, TGF-) released by bone resorption骨质吸收释放大量肽,Tumor cell production of factors increased肿瘤细胞释放细胞因子增多,More bone resorption更多骨质吸收,Tumor cell proliferation肿瘤细胞增值,Adapted from Mundy GR, et al. N Engl J Med. 1998;339:398-400.,骨转移恶性循环,肿瘤细胞,破骨细胞,1,2,2,3,1.肿瘤细胞释
5、放细胞因子激活破骨细胞活性,3.骨病灶释放生长因子促进肿瘤细胞生长,2.破骨细胞溶解骨质,双膦酸盐,缩写:BMP, 骨形态发生蛋白; IGF-1, i胰岛素样生长因子1; TGF-, 转化生长因子-. Data from Coleman R. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1):S29-S35; Kingsley LA, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-2617;Winter MC, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(5):453-475.,肿瘤的骨转移大体可分为三类：溶骨性转移
6、：由肿瘤细胞分泌细胞因子 来激活破骨细胞引起，临 床症状重；成骨性转移：由促使成骨细胞生长和分化的 因素TGF-、FGF介导，临床症状相对 较轻；混合性转移：临床上多以常见，只是有 的以溶骨性为主，有的以 成骨性为主。,溶骨性转移：肾癌、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌成骨性转移：前列腺癌、消化道肿瘤混合性转移：乳腺癌、消化道肿瘤、 生殖系统肿瘤,骨相关事件（SREs）包括：放疗缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫病理性骨折锥体骨折其他骨折脊髓压迫骨骼手术恶性肿瘤所致高钙血症（HCM),FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点,Johnson JR,et al.J C
7、lin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21,骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生,骨相关事件及其严重后果,1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 126
8、5.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.,Bone Metastases Can Lead to SREs骨转移所致骨相关事件,Up to 74% of patients with bone metastases may experience an SRE despite standard anticancer treatments未经正规抗肿瘤治疗的骨转移患者74% 发生SRE,Patients (%),Patients wh
9、o will likely develop an SRE without treatment,Renal CellCarcinoma(n = 74),MultipleMyeloma(n = 179),Breast(n = 114),Prostate(n = 208),NSCLC(n = 250),Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:962-969. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321. Saad F, e
10、t al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.,74,51,50,49,46,90,60,30,0,Data are from placebo-controlled arms of bisphosphonate trials. 数据来源于双磷酸盐试验安慰剂对照组,骨转移瘤的诊断,骨转移诊断,同 位 素 检 查 影 像 学 检 查 实 验 室 检 查 病 理 学 检 查,骨转移的诊断方法,骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）骨转移的影像学确诊检查方法：骨X线/
11、 CT /MRI骨活检：必要时可获病理诊断PET-CT和骨代谢生化指标目前不能成为常规诊断方法,诊断方法,放射性核素骨成像（ECT）： 恶性骨转移的主要筛选检查，但并不是转移性骨肿瘤的诊断工具。 检测骨转移的灵敏度：62%-98%。 假阴性率：3%-8%。 特异性率：66.7%-70%。 假阳性率：33%-40%,恶性肿瘤患者检查时可出现多发浓聚灶提示肿瘤骨转移,同位素检查,X射线：目前是恶性肿瘤骨转移的主要确诊工具。检测早期转移性骨肿瘤的灵敏度较低，仅为44%-50%。只有当骨小梁破坏超过50%而损伤灶直径达到1.0-1.5cm时骨转移损伤才能显示在X光片上。,CT扫描：骨转移的诊断工具之一
12、。它的灵敏度高于X射线。可以检测出放射性核素骨成像检查中显示阳性而X光片显示阴性的骨转移。CT扫描也可以在符合适应症的条件下用于指导针吸活组织检查，以提高该项操作的准确性和安全性。,2.影像学检查 - CT检查,溶骨性病变,成骨性病变,MR扫描：目前灵敏度和特异性较高的一种。检测骨转移灵敏度：82-100% 特异性：73-100%优势：能帮助检测髓腔中的早期转移灶。 准确地显示出转移灶的位置和范围 以及周 围软组织情况。,2.影像学检查： MRI检查,腰2椎体转移,PET-CT扫描：,检测骨转移灵敏度：62%-100%， 特异性：96%-100%。 优势：灵敏地检测到髓腔中的微小转移灶进而在疾
13、病早期作出诊断。 对其它器官、淋巴结及软组织进行检测从而全面评价转移的损伤范围。虽然PET-CT在诊断骨转移和评价病程进展方面具有优越性，但因其价格昂贵而不推荐作为常规检查。,2.影像学检查 - PET/CT,肺泡癌并全身淋巴结、骨转移,骨活组织检查：组织病理学或神经病理学表现是诊断恶性肿瘤骨转移最有效的依据。骨活组织检查有助于诊断未经组织病理学或神经病理学证实的原发性肿瘤。,骨活组织检查适应症单一骨损伤灶；制定治疗策略需要确诊骨转移；骨组织损伤是恶性骨转移最先出现的症状；骨损伤存在问题而患者希望进行确诊检查。需要注意的是骨活组织检查过程中应注意避免引起病理性骨折。,骨代谢的生物化学标记：骨代
14、谢的生物化学标记是近期研究出的用于诊断及监控疾病进展的新技术。反映溶骨代谢水平的生物化学标记：胶原I型羧基末端终肽（ICTP）、胶原I型氨基末端终肽（NTX）、胶原I型1羧基末端终肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）等反应成骨代谢水平的生物化学标记：骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、碱性磷酸酶（ALP）、溶胶原I型氨基末端终肽（PINP）等。 研究指出其它骨代谢标记如尿源NTX在诊断骨转移及监控疾病进展方面具有良好前景，但这些标记还未被批准用作诊断骨转移的可靠工具。,骨转移诊断标准,全身放射性核素骨成像（ECT）是骨转移的筛选检查恶性肿瘤骨转移的诊断应满足以下两个条件之一： （1）经组织病理学或神
15、经病理学确诊的恶性肿瘤，或者有活组织检查或神经病理学证据显示恶性肿瘤骨转移； （2）X射线或MR或CT扫描或PET-CT结果显示恶性肿瘤骨转移,可以确诊恶性肿瘤骨转移的临床表现或中期至晚期恶性肿瘤,放射性核素骨成像(ECT)筛查,骨转移瘤的诊断,局部症状,确诊检查,不能确诊骨转移,确诊骨转移,全身体检全血计数血生化血钙电解质可选择检查骨转移生化标记物,密切随访定期复查,治疗前评估处理方法参见治疗,骨转移瘤的治疗,骨转移治疗,恶性肿瘤骨转移治疗总体目标： 缓解症状、改善生活质量、延长生存期的姑息治疗。恶性肿瘤骨转移治疗核心： 预防或延缓SRE，以保证患者功能独立性及良好生活质量。,治疗方法,化疗
16、、内分泌治疗、分子靶向治疗等放射治疗手术治疗-外科椎体成形术（骨水泥治疗）双膦酸盐治疗高钙血症的治疗镇痛和其他支持治疗,放疗,放疗治疗恶性肿瘤骨转移的主要目标：缓解骨痛、减少病理性骨折风险、及组织受压部位扩大放疗缓解骨痛的有效率：59%-88%放疗包括：体外放射和放射性核素疗法,放疗,作用机制抑制或杀死肿瘤细胞，增加胶原蛋白合成，促进大量血管纤维基质生成从而激活成骨细胞形成新的骨组织。通常放射治疗开始3-6周后，溶骨损伤灶出现再次钙化并在放射治疗开始后2-3个月达到高峰。,体外放射,转移性癌症患者中局部体外放射是姑息放疗的首选适应症 出现骨痛症状的骨转移，缓解疼痛并保留功能 选择性防止承重骨骼
17、骨事件的发生如脊椎或股骨转移的放射治疗。,照射剂量指南推荐,30Gy/10f、24Gy/6f、20Gy/5f、8Gy/f分割方案 在 缓解方面无显著差异单次大分割照射在治疗上比较方便，但因疼痛 复发需再次照射的风险大于分次照射尚无证据表明单次8Gy照射对椎体转移灶疼 痛缓解的效果劣于分次放疗单次大分割照射严重长期副作用风险很小1%7%，与分割照射无显著差异 美国放射治疗及肿瘤学会2011骨转移姑息放疗指南,放射性核素疗法,放射性核素：89Sr，131I，153Sa，32P，166Ho-DOTMP，186Re-HEDP，185Rh31-36。放射性核素和体外放射疗法之间的效能指标如疼痛缓解效果、
18、发作时间和疼痛缓解持续时间均相近。,放射性核素的适应症,骨扫描示成骨性转移的某些特殊病理类型肿瘤因多灶而无法接受外照射（EBRT）,不良反应,全身放射性核素治疗后骨髓抑制的发生率较高且恢复较慢（约12周）。接受过高剂量化学治疗的患者倾向于出现严重骨髓抑制。约10%的患者在接受放射性核素治疗后出现暂时性的骨痛加剧。硬脑膜有额外损伤的患者，或骨髓受到抑制的骨转移患者禁止使用放射性核素疗法。在脊柱破坏严重或病理性骨折风险较高的患者中也应谨慎使用。,手术,骨损伤部位固定术病变骨置换术受压神经松解术骨水泥应用,手术原则,生存时间超过3个月。外科治疗的前提条件是可以接受手术和麻醉。预期手术后生命质量提高；
19、术后重建须保证足够的稳定性从而允许随时离床活动，以便进一步治疗和护理。预期患者的无肿瘤期相对较长全身治疗之后溶骨损伤灶倾向于局部化而骨组织矿物质密度将升高。骨转移灶分离患者发生病理性骨折的风险较高。,手术禁忌症,高度恶性浸润性原发肿瘤患者原发肿瘤治疗后预期无肿瘤生存时间不足3个月多发性骨组织破坏转移至多个器官多发性骨原性转移非承重骨骼溶骨或混合性转移（如腓骨、肋骨、胸骨和锁骨等）暂时没有骨折风险的主要长骨溶骨损伤髂骨翼、前骨盆和肩胛骨的损伤一般状况不良，存在手术禁忌症,骨水泥,我科应用骨水泥治疗溶骨性椎体骨转移26例治疗后患者疼痛症状缓解100%应用骨水泥后的椎体未见发生骨相关事件,化疗,骨转
20、移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段，多是全身性肿瘤转移的局部表现，针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控制肿瘤的主要选择。,对于不同肿瘤其全身治疗手段又有所不同。但不论哪一种肿瘤骨转移的全身性治疗疗效评价，一定要依据X光摄片、CT扫描MRI结果，遵循“排除既往无效方案，优选未用过方案”的思路，遵循“效不更方，无效必改”的原则。,双磷酸盐,第一代：以氯屈膦酸盐为代表；第二代：含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物第三代：具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高,Effect of Bisphosphon
21、ates on Vicious Cycle of Bone Destruction双磷酸盐在骨破坏恶性循环中的作用,- Reduction in release of peptides减少肽释放,Adapted from Mundy GR, et al. N Engl J Med. 1998;339:398-400.,Decrease activity of osteoclasts降低破骨细胞活性,Slowed tumor-cell growth减慢肿瘤细胞生长,Reduced production of PTHrP and other factors减少PTHrP及其他因子产生,Decrea
22、se in bone resorption减少骨质吸收,含氮双膦酸盐的体外抗肿瘤作用机制,抑制癌细胞向细胞外基质蛋白粘附 抑制癌细胞增殖，诱导凋亡 抑制癌细胞迁移和侵袭 抑制血管生成 刺激gd T 细胞的活性,van der Pluijm G, et al. J Clin Invest. 1996;98(3):698-705. Boissier S, et al. Cancer Res. 1997;57(18):3890-3894; Shipman CM, et al. Br J Haematol. 1997;98(3):665-672. Fournier P, et al. Cancer R
23、es. 2002;62(22):6538-6544. Wood J, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302(3):1055-1061; Boissier S, et al. Cancer Res. 2000;60(11):2949-2954; Kunzmann V, et al. Blood. 2000;96(2):384-392.,不同双膦酸盐的基础研究比较,+代表支持的研究数目缩写: ALN,阿伦膦酸; CLO, 氯屈膦酸; IBN, 伊班膦酸; PAM, 帕米磷酸; RIS, 利塞膦酸; ZOL, 唑来膦酸,唑来膦酸 4 mg 41% .001(Ko
24、hno 2005),风险降低,口服氯曲膦酸 1,600 mg(Kristensen 1999) 31%(Paterson 1993) 17%(Tubiana-Hulin 2001) 8%,P 值,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0.59,帕米膦酸 90 mg 23% .001(Aredia protocols 18 & 19),0.77,依班膦酸 6 mg 18% .04(Body 2003),0.82,依班膦酸 50 mg 14% .08(Body 2004),0.86,0.69,0.83,0.92,.03,全部 21% .00001,三代
25、双膦酸盐降低骨相关事件风险比较,Pavlakis N, et al. Cochrane Database Rev, 2005 Syst;,与安慰剂相比结果,Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82,开始治疗后的时间（天）,择泰显著延缓至首次骨相关事件（SREs）约6个月,P=0.009,择泰显著延缓骨相关事件（SREs）的发生,唑来膦酸4 mg n=254 安慰剂n=247不良事件 n (%)n (%),骨痛130 (51.2) 150 (60.7) 恶心124 (48.8) 90 (36.4) 贫血97 (38.2) 86 (34.8)
26、 呕吐96 (37.8) 75 (30.4) 便秘91 (35.8) 94(38.1) 呼吸困难90 (35.4) 74 (30.0) 疲劳82 (32.2) 74 (30.0) 发热69 (27.2) 58(23.5) 虚弱74 (29.1) 70 (28.3) 厌食症62 (24.4) 66 (26.7) 水肿, 下肢60 (23.6) 52 (21.1) 恶性肿瘤进展61 (24.0) 64 (25.9) 咳嗽52 (20.5) 43 (17.4) 腹泻44 (17.3) 47(19.0) 头痛43 (16.9) 27(10.9) 失眠 44 (17.3) 34 (13.8) 脱水 43
27、 (16.9) 43 (17.4),择泰耐受性和安全性与安慰剂相当不良事件发生率,止痛治疗,癌痛治疗的原则： 按 阶 梯 给 药 口 服 给 药 按 时 给 药 个 体 化 给 药,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,三阶梯镇痛方案,高钙血症,高钙血症是一种潜在威胁生命的严重并发症。根据血清钙浓度升高程度分为轻度、中度和重度。轻度：血清总钙浓度2.75-3.5mmol/L。高钙血症危象：血清总钙浓3.75mmol/L,治疗方法：双磷酸盐化合物是目前治疗高钙血症最有效的药物。建议积极使用双磷酸盐化合物治疗
28、高钙血症。降钙素降低血钙浓度的应答迅速但不如双磷酸盐化合物有效。 其它方法，如扩容、增加钙在尿中的排泄，也是治疗高钙血症简单易行的方法抗肿瘤治疗,骨痛评估评估骨转移的范围评估骨折风险评估肿瘤的恶性程度和骨外的转移进展全面评估,治疗前评估,治疗,个体化治疗,骨转移,骨转移的基本治疗支持治疗二磷酸盐放射疗法全身性治疗,镇痛治疗d+放疗b+骨转移的基本治疗（支持治疗a+二磷酸盐全身性治疗c）,骨转移的基本治疗（支持治疗a+二磷酸盐全身性治疗c）根据情况全身放疗f,骨转移的基本治疗（支持治疗a+二磷酸盐放疗b全身性治疗c）+手术或辅助器械和活动辅助设备,骨转移的基本治疗（支持治疗a+二磷酸盐放疗b+全身性治疗,骨痛,多灶骨转移,病理性骨折和骨折高风险,合并骨外转移,再次评估,骨转移瘤的治疗,总结,骨是恶性肿瘤患者常见的复发转移部位，发生骨转移后出现的SREs是严重的并发症，骨转移患者出现的临床症状严重影响患者的生活质量，因此对骨转移的临床治疗是一个常见和需要解决的问题。 骨转移需要早期诊断和治疗针对不同肿瘤适时选择有效的不同抗肿瘤治疗手段，以缓解症状，提高生活质量。双膦酸盐是预防肿瘤骨转移骨相关事件的基础治疗药物,同时研究发现双膦酸盐具有潜在的抗肿瘤疗效，一旦确诊骨转移，及早应用双磷酸盐。注意高钙血症诊断治疗,
