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1、癌症发生及其主要分子机制,癌症发生及其主要分子机制,原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活 DNA损伤与癌症发生,癌细胞的主要特征,抑制细胞生长的信号失活,肿瘤相关炎症反应,侵袭和转移其他组织,癌症是遗传物质发生变异的结果,大多数致癌突变发生在体细胞中, 少数发生在生殖细胞中，可遗传。癌症的发生是一个多基因改变的多步骤的复杂过程。癌症发生不仅与遗传因素相关，与环境因素也有关系。,体外培养的细胞可以被转化成癌细胞,从癌细胞中分离的DNA,导入小鼠成纤维细胞,转化的小鼠成纤维细胞与正常细胞的差异,A 正常的小鼠成纤维细胞 B 转化的小鼠成纤维细胞,体外培养的正常细胞与转化细胞差异,正常哺乳动物细胞：
2、 扁平、有序 不互相接触 生长依赖血清（生长因子） 贴壁 无致癌能力,转化细胞/癌细胞：叠加、无序相互接触不依赖生长因子无需贴壁使裸鼠产生肿瘤,癌症发生及其主要分子机制,原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活 DNA损伤与癌症发生,原癌基因突变为癌基因,原癌基因（proto-oncogene）： 细胞中具有正常生物学功能的基因，能够促进细胞正常生长，但基因变异后，会导致细胞过度增生或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。,原癌基因活化的主要方式,基因突变基因扩增染色体易位,基因密码子,1. 基因突变的3种主要方式,1.点突变：碱基发生改变,2.插入突变：碱基插入，使读码框改变,3.缺失突变：碱基缺失
3、，读码框改变,终止密码子,基因突变,Her2基因点突变。EGFR基因缺失突变。,基因突变,缺失,不依赖于信号分子即可持续激活,无活性受体,组成性活性受体,点突变ValGln,2. 基因扩增,原癌基因所在的DNA片断发生扩增，导致原癌基因拷贝数增加，表达量增加。,神经母细胞瘤,N-myc基因在神经母细胞瘤中扩增,正常细胞,神经母细胞瘤,双微染色体,正常染色体,均匀着色区,红色探针：chr.4绿色探针: N-myc基因,绿色探针/蓝色探针: 正常染色体红色探针: 双微染色体,N-myc基因在神经母细胞瘤中扩增,3. 染色体易位,染色体易位是指染色体之间发生的重组互换（translocation），
4、通常伴有基因位置的改变或者产生新的融合基因。,Burkitt淋巴瘤中的染色体易位,在Burkitt淋巴瘤中，位于8号染色体上的c-myc基因转移至14号染色体上的免疫球蛋白重链基因位点，致使c-myc过度表达。,Burkitt 淋巴瘤患者,CML中涉及abl和bcr基因的染色体易位,BCR-ABL融合蛋白具有持续性的激酶活性，可引起细胞过度增殖。,CML：慢性髓系细胞白血病,癌症发生及其主要分子机制,原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活DNA损伤与癌症发生,抑癌基因的失活,抑癌基因（tumor suppressor）: 指一类可抑制细胞生长并有潜在抑癌作用的基因，当其受失活时可导致细胞恶性转化
5、。,抑癌基因的几种类型,抑制细胞周期运行的基因抑制细胞增殖的信号分子凋亡（apoptosis）相关蛋白,1. 抑制细胞周期运行的基因p53,53基因是人类最早发现的抑癌基因之一， 也是与人类肿瘤相关性最高的基因。基因编码产物是一种转录因子，控制着细胞周期的运行。60%的癌症患者都伴有p53的缺陷，p53基因突变的遗传，将明显提高癌症发病率。,2.抑制细胞增殖的信号分子TGF,TGF：转化生长因子，TGF-Smad信号通路控制着细胞的生长速度、分化方向、细胞外基质形成等多个方面的细胞活动。,3.凋亡相关蛋白,多细胞生物体的细胞总数，在细胞增生和细胞凋亡之间保持平衡，一旦失衡，可能导致肿瘤产生。,
6、正常细胞,肿瘤细胞,细胞分裂,细胞凋亡,细胞分裂,3.凋亡相关蛋白,细胞凋亡的途径主要有两条，一条是通过胞外信号激活细胞内的半胱氨酸蛋白酶、另一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活半胱氨酸蛋白酶。活化的半胱氨酸蛋白酶可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。,抑癌基因失活方式,基因突变染色体易位基因甲基化失活：抑癌基因p16基因序列在某些肺癌病人中未改变，但由于甲基化修饰作用，p16基因表达减少，导致癌症。,癌症发生及其主要分子机制,原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活DNA损伤与癌症发生,DNA损伤与癌症发生,DNA损伤会导致细胞内基因突变的产生和积累，突变的基因失去正常功能，最终可能会导致癌
7、变。DNA损伤可能产生于DNA复制过程，或者细胞内外环境中的物理和化学致癌因素。,黄曲霉毒素,鸟嘌呤（G）,黄曲霉毒素在体内可与G发生反应，使DNA复制过程中，A（腺嘌呤）取代C（胞嘧啶）与修饰后的G配对。造成p53基因突变。,黄曲霉毒素使p53基因突变,DNA损伤- PhIP,PhIP引发的基因突变在乳腺癌、结肠癌、和前列腺癌中可见。,考题,1. 下面哪一项是癌细胞的特征：A 依赖生长因子B 贴臂生长C 相互接触D 扁平、有序2. 下面哪一项不属于癌基因活化的方式：A 点突变B 基因甲基化C 染色体重排D 基因扩增3. 下列哪种变异会导致原癌基因产物的过量表达：AA 基因突变B 基因甲基化C
8、 基因缺失D 染色体缺失4. 关于原癌基因的叙述正确的是：A 存在于病毒基因组中B 存在于逆转录病毒基因组中C 存在于正常细胞中D 功能多为凋亡相关基因,5. 神经母细胞瘤中常见哪个基因的扩增：DA p53B rasCp16Dn-myc6. TGF是：CA 抑制细胞死亡的基因B 原癌基因C 抑癌基因D 促进细胞生长的基因7. 关于抑癌基因的描述错误的是：AA 具有促进细胞分化作用B 可诱发细胞凋亡C 肿瘤细胞中往往发生突变D p53是最早发现的成员之一8. 具有抑制肿瘤发生活性的是：BA Her2B p16C EGFRD myc,考题,9. 下列哪一种不是原癌基因产物：DA 生长因子B 生长因子受体C 蛋白激酶D 化学致癌物10. 下列哪一种不属于抑癌基因的类型：BA DNA损伤修复蛋白B 促进细胞生长的蛋白C 抑制细胞周期蛋白D 凋亡相关蛋白,考题,
