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1、急性肺栓塞-最新观念,新英格兰医学杂志文章选登意大利佩鲁贾大学内科和心血管医学及卒中单元贾恩卡洛阿涅利和塞西莉贝卡蒂,急性肺栓塞的临床表现范围从休克或持续性低血压到轻度呼吸困难。肺栓塞甚至有可能是无症状的，并且在为了其他目的而实施的影像学操作中被诊断出来。 急性肺栓塞的病死率范围从60%到1%，取决于临床表现。 抗凝是肺栓塞疗法的基础。 病人有可能需要入住加强监护病房，以及采用溶栓或导管或外科栓子清除术治疗，这取决于估计的不良转归危险，但早期出院或甚至在家治疗也可予以考虑。,诊断,医师应对所有以下列表现就诊的病人都疑及肺栓塞：新发呼吸困难或呼吸困难加重，胸痛，或持续性低血压而没有其他明显的原因
2、。 然而，该诊断仅在20%的病人中通过客观检测得到证实。这一百分率在某些国家甚至更低，如美国，美国进行肺栓塞检查的阈值特别低。 临床医师应根据病人的情况是处于血液动力学稳定状态还是处于不稳定状态，按临床表现的严重度来制定诊断性检查程序。,图1,图1 肺栓塞的诊断性检查程序 肺栓塞临床概率的最初评估，依据的是临床判断或临床决策规则（韦尔斯评分以及经修订的日内瓦评分）。 如果病人处于休克状态，或者收缩压90 mmHg或血压降幅40 mmHg，并持续15分钟（在没有新发心律失常、血容量不足和脓毒症的情况下），则应考虑是血液动力学不稳定。,在不能进行多排CT检查的病例中，或者在有肾功能衰竭或对造影剂过
3、敏的病人中，使用通气灌注扫描是一种备选方法。 在临床概率高和D-二聚体水平升高，但多排CT检查所见阴性的病人中，静脉超声检查应予以考虑。 在有右心室功能障碍的危重病人中，溶栓是一种治疗选择；当患者的病况已经稳定时，如果对临床处理仍有疑问，则应实施多排CT检查。 在适合接受经皮栓子清除术的病人中，当发现右心室功能障碍后，可在操作前即刻进行常规肺血管造影检查，以确定肺栓塞的诊断。,在血液动力学稳定的病人中，肺栓塞的诊断应遵循一种依次进行的诊断性检查程序，其中包括临床概率评估，D-二聚体检测，以及（如果需要的话）多排计算机体层摄影（CT），或通气灌注扫描（图1）。 在肺栓塞临床概率高的病人中，D-二
4、聚体检测的价值有限。在癌症病人、妊娠妇女以及住院的老年病人中，D-二聚体水平升高的（诊断）特异性下降。大多数住院病人在被怀疑有肺栓塞时都不应接受D-二聚体检测。 根据临床表现和危险因素进行的临床概率评估（既可以基于临床判断含蓄地作出评估，也可以采用临床决策规则明确地作出评估），将可疑的肺栓塞病人归入数种预测概率类别中。临床概率驱动诊断性检查程序并有助于对诊断性试验（结果）作出解读。,在肺栓塞临床概率低或中等的血液动力学稳定病人中，如果用敏感的酶联免疫吸附试验测定D-二聚体且检测结果正常，则可避免不必要的进一步检查。 在这类病人中，如果不给予抗凝治疗，则估计的3个月血栓栓塞危险是0.14% 95
5、%可信区间（CI）为0.050.41。 在D-二聚体检测结果正常的可疑肺栓塞病人中，约50%的门诊病人以及20%的住院病人避免了进一步检查。,肺栓塞临床概率高而且血液动力学稳定的病人，或者D-二聚体水平高者，均应接受多排CT检查。 在多排CT检查所见阴性，未接受过抗凝治疗的病人中，3个月时血栓栓塞事件的发生率大约为1.5%；该发生率在D-二聚体水平高的病人中为1.5%，以及在D-二聚体水平正常的病人中约为0.5%。 通过同时进行下肢CT静脉造影检查，CT肺血管造影检查的阴性预测值有边缘性升高（从95%到97%）。然而，CT静脉造影检查增加了总的辐射暴露量，因此应避免。,在肺栓塞临床概率高但CT
6、检查所见阴性的病人中，额外进行其他检测的价值还有争议。 静脉超声检查显示，不到1%的这类病人有深静脉血栓形成。 在临床所见提示有肺栓塞的妊娠妇女中，以下风险超过了对辐射的担忧：漏诊一个可能致死的诊断，或者使母亲和胎儿暴露于不必要的抗凝治疗。多排CT传输给母亲的辐射剂量高于通气灌注肺扫描，但传输给胎儿的辐射剂量低于后者。 最近，肺栓塞诊断 前瞻性研究（PIOPED ）试验（ClinicalTrials.gov 编号，NCT00241826）显示，在被用于诊断肺栓塞时，磁共振血管造影术的敏感性不够，并且技术上（达标）影像不足的发生率高。,在没有条件进行多排CT检查的病例中，或者在肾功能衰竭或对造影
7、剂过敏的病人中，通气灌注扫描是一种备选方法。 通气灌注扫描结果正常基本上可排除肺栓塞，其阴性预测值为97%。检查所见提示肺栓塞概率高的一次肺扫描，阳性预测值为85%90%。然而，通气灌注扫描仅在30% 50%可疑肺栓塞的病人中具有诊断价值。 一项纳入经影像学检查已排除肺栓塞病人的随机研究显示，3个月时，在0.4%曾接受CT检查的病人中以及在1.0%曾接受通气灌注扫描者中，静脉血栓栓塞得以诊断。在大约4%接受过一次未能作出诊断的通气灌注扫描检查的病人中，用超声检查可检出深静脉血栓形成。,如果先进行下肢静脉超声检查，则10%可疑肺栓塞的病人能够避免肺扫描或多排CT检查。 对于怀疑肺栓塞并且超声检查
8、证实有深静脉血栓形成，但血液动力学稳定的病人，可以不作进一步检查就给予抗凝治疗。 在可疑肺栓塞的妊娠妇女中，以及在有多排CT检查禁忌证的病人中，静脉超声检查应在影像学检查之前进行。,对于低血压或处于休克状态的血液动力学不稳定的病人，应进行多排CT检查，因为其在肺动脉主干中检出栓子的敏感性为97%（图1）。如果暂时不能进行多排CT检查，则应进行超声心动图检查，以证实存在右心室功能障碍。 在大多数血液动力学不稳定的肺栓塞病人中，经食管超声心动图检查有可能通过显示肺动脉主干中的栓子来确诊。 在病情极为危重，不能安全转运或转运不切实际的病人中，如果床旁超声心动图显示有右心室超负荷的明确征象，则应考虑溶
9、栓疗法。 当患者的病况已稳定，而且该患者可被安全移动时，如果对临床处理仍有疑问，则应进行多排CT检查。 应用经过验证的诊断流程图，已使常规肺血管造影术的使用有所减少。这种操作目前仅用于有（经）导管治疗适应证的罕见病例。,危险分层,对于怀疑有急性肺栓塞的病人，应按照住院期间发生不良转归的危险进行分层。临床医师应迅速（对患者）进行危险分层，因为致死性肺栓塞通常发生于入院后早期。危险分层的依据是临床特征以及心肌功能障碍或损伤的标志物（图2）。,休克和持续性低血压有助于医师辨别出发生不良转归危险高的病人。 在国际协作肺栓塞注册登记研究中，在血液动力学不稳定的病人中死亡率为58%，在血液动力学稳定的病人
10、中为15%。 因神经系统疾病而不能活动，年龄超过75岁，有心脏或呼吸系统疾病以及癌症，是急性肺栓塞病人死亡的危险因素。 有人已导出了融入了具体危险因素的预后模型，而且该模型似乎有望识别出预后良好的病人。,心肌功能障碍或损伤的标志物，有可能对血液动力学稳定病人的危险分层有用。 超声心动图检查显示有右心室功能障碍，与急性肺栓塞病人中的死亡率增加相关。已有研究显示，右心室低动力和扩张是血液动力学稳定病人中30天死亡率的独立预测因素。回顾性研究提示，右心室功能障碍（正如使用多排CT评估的一样）是30天死亡率的一个独立预测因素。在一项研究中，右心室直径与左心室直径的比值1.0，对无事件转归的阴性预测值是
11、100% 95%可信区间（CI）的下限是94.3%。在一项大型回顾性研究中，室间隔弓形弯曲（但不是右心室直径与左心室直径之比）是肺栓塞相关死亡的一个预测因素。 大多数研究采用计算机重组图像进行右心室评估，而在每天的临床实践中，并不容易在急诊条件下获得这些图像（图3）。,一项研究显示，B型钠尿肽（BNP）和BNP前体水平升高的病人，与这些指标水平正常的病人相比，发生一种不良住院转归的危险增加。 在血液动力学稳定的病人中，BNP和BNP前体水平正常显示对一种不良转归的阴性预测值几乎达到100%。,对数项研究进行的一项荟萃分析显示，在肺栓塞病人中，测定肌钙蛋白具有(预测)预后的价值。在这项分析中，有
12、肺栓塞且肌钙蛋白水平升高的病人，短期死亡危险增加了4.2倍（95%CI为3.38.4），而且肺栓塞导致死亡的危险增加了8.4倍（95%CI为4.121.5）。 另一项荟萃分析也证实了肌钙蛋白在血液动力学稳定病人中的（预测）预后作用。在血液动力学稳定的病人中，（借助）肌钙蛋白水平升高与超声心动图检查时右心室功能障碍之间的相关性，可识别出一个不良转归危险特别高的病人亚组。,肺栓塞病人的危险分层具有潜在的临床意义。 右心室功能障碍和损伤的标志物，具有高的阴性预测值。因此，没有右心室功能障碍以及肌钙蛋白水平正常，可确定符合早期出院或甚至门诊治疗条件的病人。有右心室功能障碍或损伤的血液动力学稳定患者，应
13、被收入院。右心室功能障碍的标志物或肌钙蛋白水平升高，对发生一种不良转归的阳性预测值范围是10%20%。这种弱的预测价值使我们对以下情况的判断变得复杂：是否需要对标志物呈阳性的病人进行更积极的治疗。 一项进行中的研究，在有右心室功能障碍证据和肌钙蛋白水平升高的血液动力学稳定病人中，评估溶栓与抗凝（ 治疗）相比的益处（NCT00639743）。,治疗,对急性肺栓塞最初需要采用快速起效的抗凝剂来进行短期治疗，然后用维生素K拮抗剂治疗至少3个月。 复发危险高的病人需要接受更长期的治疗（图4）。 在肺栓塞临床概率高的病人中，抗凝治疗应在等待确诊的同时启动。,大多数急性肺栓塞病人适合采用皮下低分子量肝素，
14、或磺达肝素，或静脉使用未分组分肝素进行初始抗凝治疗。 依诺肝素（剂量为1 mg/kg 体重，每日2次）和亭扎肝素（175 U/kg，每天1次）是经常用于肺栓塞治疗的低分子量肝素。磺达肝素每日给予1次，对体重50 kg（110 lb）的病人剂量是5 mg，对体重为50 100 kg（220 lb）的病人是7.5 mg，以及对体重100 kg 的病人是10 mg。静脉未分组分肝素的给药方法是，第1次推注（80 IU/kg或5000 IU），然后连续输注（通常以每小时18 IU/kg开始），并按照经过验证的列线图不断调整剂量，目标是使活化的促凝血酶原激酶时间达到正常值的1.52.5倍。,低分子量肝素
15、和磺达肝素比未分组分肝素更受人偏爱，因为它们容易使用。 对12项研究进行的一次荟萃分析显示，采用按照体重调整的低分子量肝素进行治疗，具有与静脉未分组分肝素相似的有效性和安全性情况。 一项大型的开放标签研究显示，磺达肝素与静脉未分组分肝素一样有效和安全。由于低分子量肝素和磺达肝素都经肾脏排泄，因此，在肌酐清除率30 ml/分钟的病人中，应考虑使用未分组分肝素。 采用这些治疗策略时严重出血性并发症的发生率，在住院期间大约为3%。最近一篇包括11项非随机研究的系统综述显示，如果提供恰当的门诊治疗，则有可能对低危病人在家进行安全、有效的治疗。然而，该方法是有争议的，应将其留给经选择的病人。,一项纳入血
16、液动力学稳定病人的开放性研究显示，与使用未分组分肝素相比，静脉内溶栓降低了临床恶化（主要是需要二次溶栓）的发生率，但并未降低死亡率。静脉内溶栓治疗与右心室功能障碍更快消失相关。然而，（治疗）1周时，右心室功能障碍的程度在两个治疗组相似。 已有研究显示，与静脉内溶栓相比，导管引导下的溶栓无明确优势。,血液动力学不稳定的病人适合接受更积极的治疗，例如药物性或机械性溶栓。这种治疗方法的支持依据是这类病人中的死亡率高，以及用溶栓治疗时血栓栓塞性阻塞的消退快于用抗凝疗法时。死亡率在未经治疗的患者中可高达60%（在有右心血栓的患者中甚至更高），而在迅速治疗的情况下可被降至30%。 最近的荟萃分析显示，在有
17、肺栓塞且血液动力学不稳定的病人中，静脉内溶栓与死亡率下降相关。严重出血在用静脉内溶栓时比用抗凝疗法时更常见。 溶栓疗法的主要禁忌证包括颅内疾病，未得到控制的高血压，以及近期大手术或创伤（过去的3周内）。,目前还没有来自在急性肺栓塞病人中比较不同溶栓方案研究的结论性结果。人们对短时间输注（2小时）的推荐强度大于长时间输注，因为前者可实现更迅速的溶栓，并且很可能与出血较少相关。在肺栓塞病人中，静脉用未分组分肝素是唯一曾与溶栓疗法联合使用过的抗凝血药。因此，如果正在考虑溶栓治疗，则采用静脉未分组分肝素进行初始抗凝治疗是恰当的。经皮机械性栓子切除术（血栓碎裂后吸出）和外科栓子清除术应被局限于以下病人：
18、有溶栓治疗绝对禁忌证的高危病人，以及溶栓治疗还未能改善其血液动力学状态者。在不能即刻进行心肺转流术的情况下，经皮机械性血栓切除术是外科栓子清除术的一种备选方法。在最近一项对病例系列研究进行的荟萃分析中，导管引导下治疗的临床成功率为86%以及重大操作并发症的发生率为2.4%（95%CI为1.94.3）。,腔静脉滤器的使用应留给有抗凝治疗禁忌证的病人。 为了避免血栓延伸和复发，如果和当出血危险被消除时，这类病人应接受一个常规疗程的抗凝治疗。 病例系列研究显示，对于推测对抗凝治疗有时间限制性禁忌证的患者，或者对于需要接受伴有出血危险的操作的病人，可回收腔静脉滤器有可能是一种选择。然而，使用可回收滤器
19、还未导致滤器回收的增加。,维生素K拮抗剂应被尽快启用，最好是在治疗的第1天启用，并且当国际标准化比（INR）2.0至少24小时时，肝素应被停用。,长期处理,有急性肺栓塞的病人处于复发性血栓栓塞事件的危险状态，主要是二次肺栓塞。当病人正在接受抗凝疗法时，肺栓塞的复发危险每年1%，但当停用这种疗法后，该危险为每年2% 10%。复发的危险因素包括男性、高龄，以及特发性或无激发因素的肺栓塞（即在没有任何可确认的静脉血栓栓塞危险因素的情况下发生）。无激发因素的肺栓塞发生率在肺栓塞病人中可高达50%。癌症病人中的复发危险特别高。在第一次肺栓塞与暂时性危险因素（例如大手术，因一种内科急症而不能活动，或者创伤
20、）相关的病人中，该复发危险大约为每年3%。,长期抗凝治疗的持续时间应基于停用维生素K拮抗剂治疗后的复发危险，治疗期间的出血危险，以及病人的偏好。 对于肺栓塞继发于暂时性（可逆）危险因素的病人，应给予维生素K 拮抗剂治疗3 个月。 对于有无激发因素肺栓塞的病人、癌症病人，以及复发无激发因素肺栓塞的病人，适合进行无限期的抗凝治疗，以及定期复评危险获益比。 建议在急性事件后的最初3 6个月期间进行常规强度的华法林治疗（INR目标值为2.03.0）。在最初疗程的常规强度华法林治疗后，低强度华法林治疗（INR目标值为1.51.9）有可能是一种选择。在癌症病人和妊娠妇女的长期治疗中，应优先选择低分子量肝素而不是华法林。,与华法林相比，抗凝效果更可预测和药物药物相互作用更少的新型抗凝药，目前正在接受治疗静脉血栓栓塞的研究（NCT00643201、NCT00633893、NCT00986154、NCT00439777、NCT00440193、NCT00439725 和NCT00680186）。 这些药物不需要实验室监测。 达比加群，一种以固定剂量给药的口服抗凝血酶药物，已经显示在治疗静脉血栓栓塞方面与华法林一样有效和安全。,在一次急性肺栓塞后，病人应接受慢性血栓栓塞性肺动脉高压的监测。急性事件后2年，慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生率范围是0.8%3.8%。,
