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1、,缓释、控释、微型包囊、微球载体,目 录,1,缓释制剂及材料,就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的。,药物缓释的概念,缓释材料的要求,生物相容性和生物降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用，并且降解过程发生的时机要合适。,缓释制剂材料,1、骨架型缓释材料：1）亲水凝胶：遇水膨胀，形成凝胶屏障而控制药物释放如：海藻酸钠、羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、壳聚糖2）非溶蚀型：非溶于水或水溶性极小的高分子聚合物如：乙基纤维素（
2、EC）、聚烯烃、聚丙烯酸树脂3）生物溶蚀型：在胃肠液环境下逐渐溶蚀如：蜂蜡、硬脂酸、,2、缓释包衣材料：1）不溶性材料：不溶于水的大分子聚合物如：乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）2）肠溶性材料：胃中不溶、肠中偏碱性条件下溶如：醋酸纤维素肽酸酯、丙烯酸树脂,洗必泰-抗菌药羟磷灰石：牙齿类似物,2,控释制剂及材料,药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。,药物控释的概念,控释材料的优点,高分子药物控制释放体系不仅能提高药效,简化给药方式,大大降低药物的毒副作用,而且使药物在预定的部位,按设计的剂量,在需要的时间范围内,以一定的速度在体内缓慢释放,从而达到治疗某种疾病的目的。,控
3、释制剂材料,1.在天然高分子材料如：胶原、海藻酸钠以及淀粉与纤维素衍生物等 2.人工合成高分子材料如：主要有聚酯、聚醚、聚酰胺等,制剂分类：1、骨架型控释制剂2、膜控型3、渗透泵型,尽管目前针对缓、控释药物的研制已得到相当的重视并取得了可喜的成果，但就药物缓、控释材料的改造还没有取得突破性的进展，未能完全达到高效，速控甚至智能化的要求，同时药物控释的靶向性还远不如人们设想得那么精准。 对于其中被重点研究的生物降解性缓控材料，要真正在此类药物剂型的制备上取得重大突破，就必须清楚这些降解材料的结构性质、降解规律及降解产物对机体的影响。因此，针对高分子缓、控释材料的研究仍需长期深入下去。,现状与展望
4、,3,微球制剂及材料,聚合物微球,20世纪80年代初，Okubo提出“粒子设计”的概念。聚合物微球是指具有圆球形状且粒径在数十纳米到数百微米尺度范围内的聚合物粒子。,中空型微球,中空型聚合物微球是内部含有一个或多个空腔的特殊微球材料。(1) 其外部的聚合物壳层与内部的空腔折光指数有所差异，因此具备良好的光散射性能，可用作优质的聚合物系遮盖剂。(2) 微球内部的空腔可以封装水、有机溶剂等多种小分子化合物，以及其他功能性化合物，因而可以对药物、香料等实现包埋和控制性释放作用，达到缓释的效果。(3) 另外，相比于完全实心的聚合物微球，中空结构的微球密度低，可使材料实现轻量化目的。,常用的囊材,可分为
5、三类：（1）天然高分子囊材 天然高分子是最常用的囊材，因其无毒、稳定、成膜性好。明胶、阿拉伯胶、壳多糖海藻酸盐Alginate系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2可使之固化成球/囊, 常用量10g/L。不宜热压灭菌，低温加热80、30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。白蛋白Albumin 系从人或动物血液中分离提取而得。变性后无抗原性，是一种较理想的微囊化载体材料。,常用的囊材,（2）半合成高分子囊材其特点是毒性少、黏度大、成盐后溶解度
6、增大。羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素 、甲基纤维素、羟丙甲纤维素（3）合成高分子囊材其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。如聚碳酯、聚氨基酸、PLA。,微球制备方法,乳液液滴模板法乳液液滴模板法是以乳液液滴为微反应器，利用界面化学反应制备各种中空聚合物微球的方法。对于用反相乳液液滴制备中空材料，可直接将包含油性单体的油相 和水配成反相乳液，以液滴为模板引发乳液界面聚合，然后除去模板制得中空材料。碱溶胀乳液聚合法首先是合成一个包含可离子化的核的核壳结构乳胶微球，然后在碱存在下将核壳微球加热到超过聚合物壳的软化点，碱中和核聚合物在微球内部形成聚电解质。随后由于渗透扩
7、散使水吸收进入内部，导致微球扩张而形成中空。,微球制备方法,用一种含羧基的不饱和单体和其他不饱和单体(如丙烯酸酯、苯乙烯)共聚制得种子乳液，然后进行种子乳液聚合，形成可渗透的硬壳，而种子成为乳胶粒的核。在壳的玻璃化转化温度以上用挥发性碱中和核上的羧基，使核膨胀，从而壳层被二维拉伸而增大，降温以后壳层被定型，然后干燥得到中空结构的粒子。,PLA微球,聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世纪90年代迅速发展起来的新型的可降解高分子材料。 单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基,多个乳酸分子在一起,-OH与别的分子的-COOH脱水缩合,-COOH与别的分子的-OH脱水缩合,就这样,它
8、们手拉手形成了聚合物,叫做聚乳酸. 聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族PLA微球的特点：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。,聚乳酸的性能,聚乳酸(PLA)是一种典型的合成类可完全生物解材料（1）以水解为主要形式，通常不需要特殊水解酶，降解产物可参加体内循环，最终以二氧化碳和水的形式排出体外，对环境不产生污染。(2)聚乳酸的力学性能主要受其结晶度的影响。聚乳酸的结晶度和其分子量有直接的关系。需要根据医学上不同的要求制备不同分子量的聚乳酸.(3)聚乳酸作为医
9、用生物材料应用重点是其无毒性而且具有防粘连、诱导骨生长及逐步降解、吸收等特性。(4) 经美国食品和药品管理局(FDA)批准医用高分子材料。,聚乳酸载药微球制备演示（w/o/w法）,4,微囊制剂及材料,微囊发展简史,专业的微囊化国际会议每23年召开一次微囊化的研究大概可以分为三个阶段,微囊的概念,微型包囊技术（microencapsulation）简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳（membrane wall），将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成药库型胶囊，简称微囊（microcapsule）,微囊的特点,掩味：鱼肝油提高药物稳定性：-胡萝卜素易氧化减少药
10、物在胃内破坏或对胃的刺激性液态药物固态化，防止药物的挥发损失防止复方制剂中的配伍变化 如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿的水解，分别包囊后可得以改善实现缓控释、靶向：采用不同的囊材活细胞、生物活性物质包囊化,微囊的材料,1.材料囊心物：主药+附加剂（稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等）囊材： 天然高分子囊材:明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖 半合成高分子囊材:羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素肽酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素 合成高分子囊材:生物不可降解材料：聚酰胺、聚丙烯酸树脂类、聚乙烯醇 生物可降解材料：聚氨基酸、聚乳酸,微囊的制备,悬浮聚合乳化法：悬浮聚合乳化法系采用多孔玻璃膜乳化技术，将油性囊心物通过多孔玻璃膜上的小孔压出，形成微小的液滴，再在水溶性物质中形成O/W乳滴，最后悬浮聚合成微囊。以此方法制成的微囊在聚合过程中没有发生合并和破裂。 复乳法：将油相与水相以及非离子表面活性剂在乳化器中制成O/W初乳，琼脂在90溶化，冷却至50，边搅拌边注入初乳中，然后将此种初乳与外层油相倒入高速搅拌器中，即可得到O/W/O型微囊。温度越高，搅拌速度越大，微囊粒径越小。,微囊的制备,Thank you,
