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1、肠道微生态及微生态制剂的应用,内 容,一、微生态学概念二、肠道菌群的分布和构成三、肠道菌群的生理功能四、微生态制剂的概念五、微生态制剂的作用机制六、微生态制剂的临床应用,一、微生态学（Microecology）概念,研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命科学，一门新兴的生命科学分支是“微观生态学”，与宏观生态学相对应（macroecology)与传统的医学微生物学不同医学微生物学主要研究病原微生物对宿主的致病作用,人体微生态学,人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道五大微生态系统 胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量巨大、多样化、复
2、杂性和动态性的特点，构成了人体的肠道菌群（intestinal microflora）肠道菌群从无到有，伴随着人的一生而变化，直至生命结束,主要（优势）菌群（predominant microflora）： 数量在107-108/g以上，主要为原籍菌（autochthony）或常驻菌(resident flora) ，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功能的菌群次要菌群（subdominant microflora）： 数量在107-108/g以下，主要为外籍菌（allochthony）或过路菌(transient flora),如大肠杆菌和链
3、球菌等，流动性大，有潜在致病性乳杆菌：数量上归次要菌群，但功能上归优势菌群,肠道菌群的分类,肠道中微生物(原籍菌)种类:99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌占专性厌氧菌98%，是最占优势的原籍菌，0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌,二、肠道菌群的分布和构成,人体正常菌群种类达500余种数量达100万亿个（人体体细胞只 有10万亿个）重量约1271克，相当于肝脏的重量如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行地球2周多,胃肠道微生态系统,胃PH2分泌酸（HCl)对大分子物质进行消化乳酸菌属,小肠PH4-7连续的消化吸收单糖、氨基酸、脂肪酸、水肠道球菌属、乳酸菌属,大肠PH7储
4、存、运输食物残渣，吸收胆酸、维生素B12双岐杆菌属、乳酸菌属消化球菌属、肠道细菌等,肠道菌群的分类,三、肠道菌群的生理功能,肠道菌群与宿主处于共生的状态,是进化的结果宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不引起强烈的免疫反应（免疫耐受状态）肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能： 防御感染与增强肠道屏障功能 促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节 参与营养吸收及代谢 延缓衰老 抗肿瘤,肠道菌群失调,有害菌,有益菌,肠道菌群失调相关疾病,腹泻、便秘肠易激综合征幽门螺杆菌感染炎症性肠病肝病消化道外科手术,四、微生态制剂概念,益生菌（Probiotics): 指给予一定数量的、能够对宿主健
5、康产生有益作用的活的微生物。常用菌种有双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉酵母菌。益生原(元)（Prebiotics): 能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。目前主要指非消化性低聚糖（NDO），包括菊糖、低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、大豆低聚糖、乳果糖等。合生原(元)（Synbiotics): 益生菌与益生元的复合制剂。 目前在临床使用的微生态药物主要为益生菌。,微生态制剂应满足以下标准,来源于人体的常居微生物 具有耐酸和耐胆汁 能黏附在人的消化道黏膜细胞上 能在人消化道定殖能影响新陈代谢(如胆固醇吸收、乳糖酶活
6、性、维生素产生),能调节免疫应答能在生产加工和保存过程中成活并具有一定数量的细菌能产生抗微生物的物质无副作用和安全无害的食品或药品,五、益生菌在机体内的作用机制,1）拮抗肠道病原菌 与致病菌竞争粘附于IEC，阻止其入侵、定植和生长，促进肠蠕动，易于排出其酸性代谢产物能使肠道pH及氧化还原电势（Eh）下降，抑制不耐酸的肠道致病菌生长与肠道潜在致病菌竞争有限的细菌生长必需的营养成分，抑制潜在病原菌的生长繁殖代谢产生一些抑制或杀伤病原菌的成分，如双歧杆菌产生的Bifilong和Bifidin，有一定的抗菌作用,能维护由肠粘膜和粘液层构成的机械性屏障 保护肠粘膜紧密连接蛋白的作用，免受侵袭性大肠杆菌的
7、影响，降低肠道通透性保护上皮生长因子受体，使其发挥受损肠粘膜的修复作用,2）维护肠粘膜屏障完整性,刺激肠粘膜相关淋巴组织分泌SIgA，激活单核巨噬细胞系统等调节机体的免疫功能 对于自身免疫性因素参与的炎症性肠病，如溃疡性结肠炎，应用益生菌制剂能大大降低复发率,3）调节免疫,以氨为氮源，在肠道内合成氨基酸和尿素，减少肠道内氨的吸收，降低血氨浓度参与了多种维生素的合成吸收和利用 有利于维生素D，钙和铁离子的吸收 降低血清胆固醇和甘油三酯 增加血SOD的含量和活性,4）合成营养成分，拮抗毒素吸收,六、微生态制剂的应用,安全性要求,对人、动物无致病性能被抗生素灭活不会对人、动物所用抗生素产生抵抗不产生
8、抗生素不会从肠腔易位无基因转移,应用于下列病因所致轻中型急慢性腹泻： 抗菌药物相关性腹泻、旅游者腹泻 部分感染性腹泻等,七、微生态制剂的临床应用,微生态制剂的临床应用,IBS：一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征的功能性肠病。该病缺乏可解释症状的形态学改变和生化异常分类： 腹泻型 便秘型 腹泻便秘交替型,Peter J, et al.American Journal of Gastroenterology.2006;101:15811590,腹痛/不适,腹胀,各种不适组合分数,阳性应答率,微生态与IBS,胃肠胀气,腹胀,腹痛,Hoveyda N et al BMC Gastroentero
9、logy 2009, 9:15,一组服用含乳酸菌（Lactobacillus salivarius UCC4331，11010 ）的麦乳精饮料；一组服用双歧杆菌（Bifidobacterium infantis 35624， 11010 ）的麦乳精饮料；一组为安慰剂对照。,临床研究乳酸菌、双歧杆菌对IBS症状的作用及其与细胞因子的关系,研究方法：77例IBS患者随机分成三组,服用8周，每日记录IBS患者的主要症状，评估生活质量、粪便微生物、外周单核细胞释放的细胞因子白介素-10和白介素-12。,试验结果,双歧杆菌可以有效降低IBS患者症状积分，但乳酸菌和安慰剂则不明显,试验结果,双歧杆菌可以有
10、效改善IBS患者腹痛、腹胀症状积分，乳酸菌在第2周时改善腹痛症状积分,双歧杆菌可以有效降低IBS患者排便困难症状积分,双歧杆菌可以改变IL-10/IL-12的比值,试验结果,IBD益生菌辅助治疗IBD的主要机制： 1、与肠粘膜上皮细胞紧密结合形成生物屏障，通过其代谢产物阻止致病菌的定植和入侵，保护宿主免受致病菌的侵害。 2、可促进肠上皮细胞分泌粘蛋白，既提供益生菌合适的生长环境，又能抑制致病菌的定植。 3、抑制巨噬细胞释放TNF的同时，可能还通过诱导免疫耐受而起到治疗炎症性肠病的作用。,微生态制剂的临床应用,Sheil B,et al.J. Nutr. 137: 819S824S, 2007.
11、,减轻炎症,降低复发,保护肠道屏障,Sheil B,et al.J. Nutr. 137: 819S824S, 2007.,维持缓解,降低复发,调节免疫,改善肠道通透性,搜索PubMed, Scopus, Web of Science, and Cochrane 分析关于腹部手术围手术期使用微生态制剂RCTs结果 9个RCTs 研究涉及733患者，术后肺炎，胆管炎，任何感染以及术后住院时间和抗生素治疗时间在接受微生态制剂治疗组明显降低；但术后伤口感染率，尿路感染率，腹内脓肿和死亡率无显著差异 结论微生态制剂能降低腹部手术后的手术后感染率,益生菌的临床应用,手术后感染,根除Hp 作用机制： 1、
12、益生菌通过活化幽门螺杆菌感染中细胞因子信号抑制物(SOCS)的表达和信号转导来发挥抗炎作用。 2、通过STAT-1/STAT-3的活化和JAK2的失活来发挥作用的SOCS抗炎信号可能是益生菌关键的抗炎机制，使其成为幽门螺杆菌感染的非微生物策略。 3、占位机制：乳酸杆菌定植于胃粘膜，通过占位效应与HP竞争结合位点，抑制HP粘附。 4、营养竞争与HP竞争营养物质，不利于HP繁殖,微生态制剂的临床应用,培菲康四联疗法提高Hp根除率临床初步研究,三联疗法：雷贝拉唑20mg bid +阿莫西林1000mg bid +克拉霉素500 mg bid 培菲康：630mg bid,治疗后Hp转阴率 比较,三联疗
13、法7天,培菲康14天三联疗法7天,三联疗法7天培菲康14天,培菲康14天三联疗法7天培菲康14天,研究结果提示： 经典三联益生菌疗法可减少治疗所产生的作用，提高HP根除率，但依然需要基础研究理论的支持，以及更多临床研究的论证。,微生态制剂应用时间 临床上习惯于在病情需要时用药，往往忽视了益生菌的应用是一个相对较为长期过程，而非短期内突击,讨论,口服不同剂量L.reuteri三周后儿童粪便中含量,14% colonized102/gm feces67% colonized104/gm feces100% colonized 107/g feces,106 cfu/d108 cfu/d1010 c
14、fu/d,成人,炎性肠病 3-6 月一般性使用 3-4 周,常见微生态制剂菌种,培菲康胶囊简明处方资料,胶囊规 格 每粒胶囊含药粉210mg，含活菌数分别应不低于1.0107CFU；用法用量 口服：一日2次，每次24粒，重症加倍，饭后半小时 温水服用。儿童用药酌减，婴幼儿服用时可将胶囊内药 粉用温开水或温牛奶冲服。,微生态制剂存在的问题,微生态制剂与抗生素联用益生菌临床应用过程中的安全性问题活菌制剂中是否会有耐药因子传递给人体中其它细菌从而造成耐药因子扩散；在机体免疫力低下的前提下仍可发生益生菌导致感染的情况。个体化给药不同个体肠道内细菌的构成不同,受到许多因素(如年龄、饮食、环境等) 的影响,如老年人体内的双歧杆菌下降,而婴儿体内以双歧杆菌为主,所以在临床应用过程中应做到个体化给药原则才能更好地调节胃肠道菌群。,谢谢！,
