肾上腺皮质激素类药物课件.ppt

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1、1,30. 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,毛一卿Tel：82805003Email：,肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,2,本章内容,1、肾上腺皮质激素概况2、糖皮质激素 2-1 糖皮质激素的生物学作用 2-2 糖皮质激素的药理作用 2-3 糖皮质激素的临床应用 2-4 糖皮质激素应用的不良反应3、盐皮质激素4、皮质激素抑制药,3,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,4,肾上腺皮质： 球状

2、带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones),5,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点： C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,6,Adrenocortical Hormones,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素

3、的结构特点：,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,可的松,氢化可的松,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,9,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,10,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,11,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低

4、，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,12,体内过程 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中 80%与CBG结合（皮质固醇结合球蛋白），肝中浓度较高，70%经肝代谢。 如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙,14,药理作用,【生理作用】-物质代谢的影响 1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响,15,二、生理效应1. 糖代谢：升高血糖。,2. 蛋白质代谢:,3. 脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。,糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加

5、肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促进糖异生；(2) 减慢G.S分解；(3)减少机体组织对G.S的摄取和利用。,促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等，并可引起负氮平衡。,16,4水和电解质代谢：,潴钠排钾、低钙。 与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外，促进肾脏排钙、减少小肠吸收钙和抑制肾小管对钙的重吸收，长期大量使用导致骨质疏松。,17,Glucocorticoids, GC,【药理作用】4+3 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、抗免疫作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-

6、endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、对血液和造血系统的影响 6、中枢作用 7、其它作用,18,1. 抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点：强大、非特异性；无抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性、无菌性）炎症。,药理作用（主要为四大抗）,19,对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；,对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连，减轻后遗症。,同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻

7、碍创口愈合,20,Glucocorticoids, GC,【作用机制】 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,21,COOH,H2N,Zn2,调节区，活化基因转录,DNA结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,22,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp

8、90,23,Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】 （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。,Glucocorticoids, GC,24,前列腺素的代谢,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,25,Glucocorticoids, GC,2、抗免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性

9、免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,26,3、抗毒作用 是指糖皮质激素可提高机体对细菌内毒素的耐受力，产生退热、缓解中毒症状，减轻其机体造成的损害。 特点：不能中和、破坏内毒素；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；合用足量而有效的抗菌素；,27,4、抗休克作用:（超

10、剂量） 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。,【抗休克作用机制】 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 降低血管对某些缩血管物质的敏感性(AD、NA、加压素、血管紧张素），使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,MDF）的形成；,28,Glucocorticoids, GC,【药理作用】5、对血液成分的影响： 增强骨髓造血功能 增加:红细胞、血红蛋白、血小板及纤维蛋白原浓度,缩短凝血时间;减少:淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数目。,29,Glucocorticoids, GC,【药理作用】6、中枢作用 糖皮质

11、激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,30,Glucocorticoids, GC,【药理作用】7、其他作用 (1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。 (2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。 (3)退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应； 稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。 用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。,31,【临床应用】,1、替代疗法 2、严重感染 3、防止某些炎症的后遗症 4、自身免疫性疾病和过敏性疾病 5、休克 6、血液病 7、局部应用 8、肿瘤,

12、32,【临床应用】 1. 肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2. 严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用病毒、肺结核：一般不用；,病毒感染一般不用糖皮质激素,？,、没有特效的抗病毒药。、严重传染性肝炎流行性腮腺炎麻疹乙型脑炎,、为什么不用？、何时可用？,34,Q&A:1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其

13、抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。 但其可抑制机体的免疫功能，降低机体的抵抗力，在产生抗毒作用的同时，易造成细菌或病毒感染的扩散，必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,35,3. 防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。目的：防止组织过度破坏、粘连及疤痕的形成。早期应用减轻炎症渗出，晚期应用防止粘连或疤痕的形成，避免功能损害。,重度急性呼吸道感染（severe acute r

14、espiratory syndrome,SARS）,传染性非典型肺炎。病因：由传染性极强的冠状病毒引起的肺部感染，引起肺组织损伤，后期肺纤维化。治疗：氢化可的松2mg/kg，每6小时1次，或4mg/kg，每8小时1次静滴，当临床症状明显改善后，在1周内逐步减量。对于严重和迅速恶化的病例，使用甲基强的松龙10mg/kg，每24小时1次，连续2天，然后继以如前的氢化可的松治疗。机制：发挥抗炎作用（早期），减少渗出。发挥抗炎作用（后期），防止或减轻肺纤维化的形成。发挥抗免疫作用，减轻病理性损害。发挥抗毒作用，减轻毒素对机体损害。,37,4. 休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施

15、。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。 过敏性休克(次选)，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量）,38,5. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑

16、制药)合用可增效。,39,6. 血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。7. 皮肤病：局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。 8、肿瘤：急性白血病、乳腺癌、前列腺癌,40,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。长期大剂量使用引起的ADR：1. 类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症） 由于过量GCS引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低

17、糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。,41,42,2. 诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,43,3. 诱发或加重胃和十二指肠溃疡 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。,44,4. 骨质疏松、延缓伤口愈合 减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨

18、折，补充维生素D和钙盐 抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合,5. 延缓生长 抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎,45,6. 神经精神异常：可诱发精神或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。7. 心血管系统并发症：水钠潴留-高血压、动脉粥样硬化；,46,停药反应,1. 肾上腺皮质萎缩和功能不全原因：长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。,47,突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克）措施：长期用药需逐渐减量停药; 停药前加用ACTH或采取隔日给药。 停药后可连续使用适量A

19、CTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,48,2、反跳、停药症状,指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，引起原病复发或恶化的现象。发热，肌痛，关节痛等,49,禁忌症 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,50,用法和疗程1. 大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种

20、休克。2. 一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。每日晨给药法：每日上午78时给药1次，用短效的可的松和氢化可的松；隔晨给药法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午810时一次服完，中效的泼尼松和泼尼松龙。,3. 小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。,51,隔日疗法药动学特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour

21、 DayOFF period,中效激素泼尼松,52,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,53,Mineralocorticoids, MC,醛固酮、去氧皮质酮： 主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小； 用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠、和钾潴留等，维持水电解质平衡。,54,皮质激素抑制药,米托坦（mitotane） 抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,55,皮质激素抑制药,美替拉酮（mityrapone) 甲吡酮 11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。 用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,